L'exposition prénatale à certains médicaments influencerait le risque de troubles du spectre autistique (TSA). Cependant, les effets sur les systèmes de neurotransmetteurs n'ont pas été complètement évalués.

L’approche des auteurs est fondée sur le fait que si certains types de produits pharmaceutiques affectent le risque de TSA en interférant avec certaines facettes du développement neurologique, ils exerceraient leurs effets indépendamment de l'indication maternelle ou du système interne sur lequel ils ont été conçus. Les auteurs ont testé les associations entre le risque de TSA et l'exposition prénatale à des médicaments dans un large échantillon israélien.

Tous les participants à l’étude devraient souscrire à un régime d’assurance maladie auprès d’une de nombreuses organisations d’assistance médicale offrant des prestations et des frais médicaux équivalents. 

Les auteurs ont réalisé une étude de cohorte cas-témoins basée sur la population en utilisant les données d'une grande organisation de maintien de la santé. L'échantillon comprenait 35,6% de la cohorte  d'enfants du 1 er janvier 1997 au 31 décembre 2007 (n = 270799). Pour créer cet échantillon, 19,5% de la cohorte de naissance a été sélectionné pour la première fois au hasard sans stratification. Tous les médicaments prescrits par le prestataire de soins de santé ont été enregistrés dans la base de données et identifiés par leur code anatomique, thérapeutique et chimique (ATC). 

L’intervalle d’exposition a été défini comme la période de grossesse (280 jours avant la naissance de l’enfant). Les femmes étaient considérées exposées, quel que soit le nombre d'ordonnances ou leur date de rachat. L'annotation ciblée de tous les médicaments a été réalisée à l'aide de DrugBank11 et de PubChem.12 

Les données n'incluaient pas les médicaments non prescrits (en vente libre). Étant donné l’importance du développement cérébral précoce pour l’étiologie des TSA, les auteurs se sont concentrés sur les médicaments ciblant les systèmes de neurotransmetteurs (55 catégories). Les cas ont été identifiés à l'aide des critères de détection des TSA de la Dixième révision de la Classification internationale des maladies, neuvième révision et de la Classification statistique internationale des maladies et des problèmes de santé.

 Tous les enfants suspects d’avoir un TSA ont été évalués par un groupe de travailleurs sociaux, un psychologue et un psychiatre qualifié, un pédiatre du développement et un neurologue pour enfants. Le diagnostic final a été posé par un pédiatre du développement, certifié par le conseil d’administration. 

Tous les enfants ont été suivis jusqu'au 26 janvier 2015, premier diagnostic de TSA ou décès (selon le premier événement survenu)

 Pour décrire le risque de confusion attribuable aux indications de chaque groupe de médicaments, les auteurs ont calculé la proportion de patients exposés à des médicaments avec différents codes de niveau de contrôle ATC 3. Les risques relatifs de TSA et des IC à 95% bilatéraux associés ont été estimés à l'aide des rapports de risque (HR) des modèles de régression à risques proportionnels de Cox.

 Les auteurs ont examiné l'hypothèse des risques proportionnels à l'aide des résidus de Schoenfeld. Dans tous les modèles, et ont ajusté les données corrélées, éventuellement introduites en incluant la fratrie, en calculant des estimations d'erreur type robustes. 

L’ échantillon comprenait 96 270 enfants (âge moyen [SD] à la fin du suivi, 11,6 [3,1] ans; 48,8% de sexe féminin et 51,2% masculin). Après avoir supprimé les enregistrements avec des valeurs manquantes sur l’âge maternel (n = 21), le sous-échantillon principal de l’analyse était composé de 96 249 personnes (35,54% de la cohorte de naissance), dont 1405 cas de TSA et 94 844 membres de la sous-cohorte sans diagnostic de TSA (les contrôles). 

Les HR du trouble associé à l'utilisation d'antagonistes du récepteur α de l'acétylcholine nicotinique neuronal ont augmenté après ajustements (HR, 12,94; IC à 95%, 1,35-124,25; P = 0,03) et ont demeuré statistiquement significatives dans toutes les analyses de sensibilité. 

Les estimations du risque de TSA associé à l'utilisation d'inhibiteurs de la GABA transaminase (uniquement du valproate sodique) ont diminué après des ajustements successifs; bien que les HR soient restés élevés dans les analyses principales et les analyses de sensibilité, ils n'étaient pas statistiquement significatifs après ajustements (HR, 3,15; IC à 95%, 0,82 à 12,06; p = 0,09).

Lorsque les auteurs ont inclus le nombre de diagnostics maternels dans le modèle, ils ont trouvé des agonistes des récepteurs aux cannabinoïdes / inhibiteurs de l'amide hydrolase des acides gras (uniquement du paracétamol; HR, 0,72; IC à 95%, 0,55-0,95; P = 0,02), des agonistes du récepteur muscarinique 2 (HR , 0,49; IC à 95%, 0,24-0,98; P = .04), récepteurs agonistes κ et ε du récepteur opiode (HR, 0,67; IC à 95%, 0,45-0,99; P = .045) et agonistes des récepteurs α2C-adrénergiques (HR , 0,43; IC 95%, 0,19 0,96; P = 0,04) étaient tous associés à des estimations plus faibles du risque de TSA. 

Les auteurs ont observé une tendance similaire des résultats dans l'échantillon sans les correspondances entre frères et sœurs. Les résultats des ensembles de données permutés étaient tous statistiquement non significatifs, sans effets d'ajustements successifs sur les tailles d'effet ou leurs valeurs P (tableau 13 du supplément).

Cette étude suggère que l'exposition prénatale à la plupart des médicaments ciblant les systèmes de neurotransmetteurs, y compris les cibles typiques des antidépresseurs et des antipsychotiques, n'est pas associée à une augmentation du risque de TSA. Dans cet échantillon, deux groupes de médicaments étaient associés à un risque plus élevé de TSA : le valproate (inhibiteur de la GABA transaminase, impliqué dans la dégradation du neurotransmetteur) et les antagonistes du récepteur nicotinique de l’acétylcholine α, tous deux utilisés dans le traitement de l’épilepsie. 

Dans ces analyses, le diagnostic de troubles neurologiques n'était pas associé de manière statistiquement significative avec les TSA. Des études précédentes n'avaient pas mis en évidence d'effets de nombreux autres anticonvulsifs sur le risque de TSA. 

Après ajustement pour le nombre de diagnostics maternels, plusieurs groupes de médicaments ont été associés à des estimations réduites du risque de TSA, suggérant que ce facteur confondait probablement les résultats dans des modèles non ajustés. Tous les groupes de médicaments associés à un risque réduit de TSA sont utilisés comme antianalgésiques et / ou anti-inflammatoires, ce qui concorde avec les rapports antérieurs concernant des associations entre fièvre maternelle, inflammation et activation immunitaire pendant la grossesse et TSA chez sa progéniture.

 Cette étude apporte un éclairage nouveau sur le rôle de la santé générale de la mère et ses effets potentiellement confondants dans les études pharmaco-épidémiologiques sur les TSA. Les données ne corroborent pas le rôle du transporteur de la sérotonine dans le risque de TSA, ce qui concorde avec le modèle mixte de signification statistique signalé parmi les différents inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sélectionnés. Au lieu de cela, la preuve déjà faible de leur association avec les TSA (HR, 1.26; IC 95%, 0,90-1,76; P = 0,17) a encore été sensiblement réduite après ajustement en fonction du nombre de diagnostics (HR, 1,06; IC 95%, 0,76-1,48; P = 0,73). 

L'utilisation de l'ensemble des covariables généralement utilisées dans les études pharmaco-épidémiologiques aurait amené à conclure que l'utilisation par la mère de ce groupe de médicaments pendant la grossesse pourrait augmenter les risques de TSA chez les enfants d'environ 25%. Bien que le risque absolu reste extrêmement faible (en supposant une base de référence de 1,1%, les mères exposées auraient en moyenne 1,38% de risques d’avoir un enfant atteint de TSA), la perception du risque peut néanmoins avoir des implications sur la pratique clinique, décourageant les médecins de prescrire ces médicaments aux femmes enceintes.

Les auteurs ont conclu que la plupart des médicaments connus pour affecter les neurotransmetteurs et utilisés par les femmes pendant la grossesse ne peuvent pas eux-mêmes influencer les estimations du risque de TSA chez les enfants par le biais d’effets sur leurs cibles pharmacologiques connues. Cependant, le nombre de diagnostics maternels peut confondre les associations entre les expositions prénatales et les TSA et doit donc être pris en compte dans les études futures. 

QASSIMI Ferdaouss

Service  de psychiatrie

 CHU-Hassan II – Fès

Le 29/112018