Introduction

 

Le début de la psychose du spectre de la schizophrénie survient le plus souvent à la fin de l'adolescence ou au début de la vie adulte, bien qu'un début tardif à 60 ans ou plus sans démence ait été reconnu depuis longtemps comme une psychose de type schizophrénie très tardive.

Après avoir éliminé la démence et la dépression, la psychose de type schizophrénie à apparition très tardive est un diagnostic très fréquent chez les personnes âgées.

Le sexe féminin, une déficience sensorielle, et le statut de migrant sont des facteurs de risque mais, contrairement à la schizophrénie, les facteurs génétiques n'ont pas été impliqués dans l'étiologie de la psychose de type schizophrénie très tardive.

Bien que les antipsychotiques atypiques soient utilisés pour traiter la psychose de type schizophrénie très tardive, leurs avantages et risques n'ont pas été correctement évalués.

L’objectif de cet essai est de  déterminer si 12 semaines de traitement pour une psychose de type schizophrénie très tardive avec l'amisulpride à faible dose (100 mg par jour) améliore les scores des symptômes psychiatriques par rapport au placebo, et si un traitement prolongé avec 100 mg d'amisulpride au-delà de 12 semaines confère un bénéfice supplémentaire. Aucune donnée d'essai randomisée contre placebo n’est disponible pour guider le traitement antipsychotique. Les auteurs ont également cherché à évaluer les effets secondaires et les effets indésirables graves associés au traitement par l'amisulpride.

 

Méthodes

 

L'essai contrôlé à double insu  a recruté des participants au niveau de 25 services de gériatries  au Royaume-Uni. Les participants admissibles (c.-à-d., Ceux qui ont reçu un diagnostic de psychose pseudo-schizophrénique à apparition très tardive et un score de l'échelle de notation psychiatrique abrégée [BPRS] ≥30, sans déficience cognitive) ont été assignés au hasard (1: 1: 1) à l'un des trois groupes dans un essai en deux étapes: amisulpride au stade 1 et 2 (groupe A), amisulpride puis placebo (groupe B), ou placebo puis amisulpride (groupe C).

Le traitement (100 mg d'amisulpride par voie orale par jour contre placebo) a été administré pendant 12 semaines au stade 1, et initialement, 24 semaines puis réduit à 12 semaines au stade 2. Les principaux résultats ont été évalués par le BPRS à 4, 12 et 24 ou 36 semaines, et l'arrêt du traitement en cas de non-efficacité.

 

Résultats

 

Entre le 27 septembre 2012 et le 28 juin 2016,  les auteurs ont recruté 101 participants à l'essai. Parmis ces participants, neuf patients randomisés n'ont pas commencé le traitement d'essai et, comme prescrit dans le protocole, ils ont été exclus de toutes les analyses. Un participant a été affecté au groupe A, quatre au groupe B et quatre au groupe C.

L'âge moyen était de 80 ans et demi (SD 6,9), et la plupart des participants étaient des femmes, vivaient seuls et présentaient des symptômes depuis plus de six mois; environ la moitié des patients avaient déjà pris un traitement antipsychotique et les scores BPRS étaient en moyenne de 41,3 (7,9,) au départ.

Les évaluations BPRS ont été faites pour 92 (100%) des 92 participants au départ, 87 (95%) sur 92 à 4 semaines, 83 (90%) sur 92 à 12 semaines et 54 (92%) sur 59 à l'évaluation finale. 14 (15%) des 92 participants avaient arrêté prendre des médicaments à l'essai de 4 semaines et 19 (21%) des 92 arrêtés entre les semaines 4 et 12 du traitement de stade 1.  Parmis les 59 participants restants qui sont entrés au stade 2, 34 (58%) ont complété le traitement de 24 heures (ou plus tard, 12 semaines) du stade 2.

Les scores BPRS étaient significativement plus bas aux semaines 4 et 12 qu'au départ dans les groupes amisulpride et placebo. L’amélioration des scores BPRS au cours des 12 semaines  du traitement de stade 1 était significativement plus élevée avec l'amisulpride (groupes A et B) qu'avec le placebo (groupe C).

La différence de variation des scores BPRS en faveur de l'amisulpride par rapport au placebo était claire à 4 semaines (différence de 6,7 points, IC à 95% 3 · 2-10 · 3, p = 0,0003) et augmentée à 7,7 points ( 3 · 8-11 · 5) à 12 semaines, soit une amélioration moyenne de 11,9 points (SE 1/3) avec l'amisulpride contre 4,2 points (1 · 0) avec le placebo entre la ligne de base et la semaine 12 (p = 0 · 0002).

Parmi les 41 patients dans la comparaison stade 2 de la poursuite ou de l'arrêt de l'amisulpride, 30 ont été affectés à l'horaire de 36 semaines(15 amisulpride continués, 15 amisulprides arrêtés) et 11 ont été affectés à l'horaire de 24 semaines(quatre ont continué l'amisulpride, sept ont arrêté l'amisulpride).

Les scores BPRS s'améliorent en moyenne de 1 · 1 point (SE 1,6) de 12 semaines à l'évaluation finale chez des patients continuant l'amisulpride (groupe A), mais détériorée de 5,2 points (2,0) chez ceux passant de l'amisulpride au placebo (groupe B, différence de 6,3 points [IC 95% 0,9-11,07], p = 0,024.

Une analyse des résultats au stade 2 stratifiés par période de traitement (c.-à-d. 24 semaines ou 36 semaines) a donné des résultats semblables à ceux de l'analyse non stratifiée.

Il n'y avait pas de différences significatives entre l'amisulpride et le placebo dans l'un des

mesures des résultats au stade 1 ou 2.  Aucun des deux groupes n'a présenté d'amélioration par rapport au score d'utilité EuroQol-5D (figure 3) ou à l'un des quatre domaines de l'échelle de qualité de vie de l'OMS (appendice), ni différences significatives entre les groupes amisulpride et placebo.

Aucune différence significative dans la variation des scores de l'échelle de Simpson Angus n'a été observée entre les participants ayant reçu l'amisulpride par rapport au placebo.

Cependant, sept (11%) des 61 patients attribués à l'amisulpride ont développé des effets secondaires extrapyramidaux cliniquement significatifs (p. Ex., Score d'échelle de Simpson Angus ≥ 6), comparativement à aucun des 31 patients du groupe placebo (p = 0,01 ).

Des effets indésirables graves ont été signalés plus fréquemment dans le groupe amisulpride que dans le groupe placebo dans les deux stades .

Trois participants ont été admis à l'hôpital en raison de symptômes extrapyramidaux considérés comme liés au traitement; tous ces patients ont reçu l'amisulpride. Un plus grand nombre de patients ayant reçu l'amisulpride ont rapporté des effets secondaires jugés liés au traitement par les investigateurs de l'étude que ceux recevant un placebo, Les chutes étaient également plus fréquentes dans le groupe amisulpride que dans le groupe placebo, mais cette différence n'était pas significatif.

Cinq patients sont décédés au cours de l'étude, un suite  à un ulcère gastrique avant le début du traitement, deux au stade 2 (infection thoracique dans le groupe A et infarctus du myocarde dans le groupe C) et deux semaines plus tard (par crise hypertensive dans le groupe B et septicémie dans le groupe C). Aucun décès n'a été associé au traitement.

Des avantages significatifs ont été observés chez les patients avaient déjà pris des antipsychotiques, ceux avec une plus longue durée de symptômes, et ceux avec des symptômes plus sévères.

 

Discussion

 

Cet essai montre qu'une dose quotidienne unique de 100 mg d'amisulpride est un traitement efficace contre les symptômes d'une psychose de type schizophrénie très tardive.

L'amélioration moyenne des symptômes de psychose de 12 points BPRS avec amisulpride  est similaire à la variation moyenne de 14 points BPRS observée dans une étude ouverte.

Cependant, une amélioration significative de 4 points des scores BPRS par rapport aux valeurs initiales a également été observée dans notre groupe placebo, montrant que le bénéfice net de l'amisulpride est d'environ 8 points BPRS par rapport au placebo.

Ces résultats devraient donc encourager les cliniciens à être optimistes quant  aux avantages du traitement antipsychotique dans un groupe de patients qui sont généralement sous-traités.

La dose quotidienne recommandée d'amisulpride pour les patients atteints de schizophrénie précoce est de 400-800 mg, mais ces données montrent qu'une dose beaucoup plus faible (100 mg / jour) peut améliorer les symptômes chez les patients présentant une psychose de type schizophrénie très tardive.

Les auteurs ont testé 100 mg / jour d'amisulpride car ils ont pensé qu'il serait improbable d'induire d'importants effets secondaires extrapyramidaux, car un essai ouvert avait déjà montré que cette dose quotidienne d'amisulpride était probablement efficace et bien tolérée dans cette population étudiée.

Bien que ces données suggèrent une augmentation modérée des effets secondaires extrapyramidaux même à cette faible dose, ces effets secondaires ne sont pas suffisamment fréquents ou graves pour affecter la compliance ou les bénéfices de l'amisulpride, même avec jusqu'à 36 semaines de traitement.

Cette découverte est cohérente avec les résultats d'une étude de TEP30 montrant que les personnes atteintes de la maladie d'Alzheimer recevant 50 mg / jour d'amisulpride pour traiter les symptômes psychotiques avaient une occupation plus élevée des récepteurs dopaminergiques striataux (40-80%) que prévu, ce qui augmente le risque d'effets secondaires extrapyramidaux.

L'âge moyen des participants était d'environ 80 ans, par conséquent l'exposition aux antipsychotiques à forte dose devrait produire un risque considérablement accru de tels effets secondaires.

Si les participants ne reconnaissent pas qu'ils sont malades ou que traitement antipsychotique pourrait améliorer leurs symptômes ou leur situation, ils ne sont pas susceptibles d'évaluer eux-mêmes ou leur situation comme étant meilleure.

La principale limite de cette étude était que le recrutement était plus faible que prévu. Malgré la taille de notre échantillon, il y avait une puissance statistique suffisante pour montrer le bénéfice substantiel de l'amisulpride au cours des 12 premières semaines de traitement, même avec seulement 100 patients randomisés. Une autre limitation était la durée variable de cette deuxième étape de traitement, qui était initialement de 24 semaines, mais a été réduit à 12 semaines pour améliorer la conformité, ce qui rend difficile de recommander une durée de traitement optimale.

La plus grande difficulté rencontrée avec le recrutement à l'essai était l'incapacité potentielle de nombreux participants à apprécier ce traitement antipsychotique. Bien qu'un nombre important de patients aient refusé de participer à l'essai, les avantages évidents observés dans cette population étudiée devraient être reproductibles dans la pratique clinique habituelle.

Dr Lamghari Ghizlane

Service  de psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 30/07/2018