JAMA Psychiatry. August 2018

Introduction

Les avancées récentes dans la compréhension des bases neuroscientifiques du trouble obsessionnel compulsif (TOC) ont fourni des informations précieuses qui ont commencé à améliorer la prise en charge et le pronostic de ce trouble.

Les options de traitement efficaces n’ont été identifiées qu’au cours des dernières décennies (à compter de 1980), avec le premier essai clinique randomisé sur la clomipramine dans le traitement du TOC.

Depuis lors, nous avons assisté à une période de progrès rapide dans le traitement pharmacologique et psychothérapeutique des TOC, avec le développement des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les thérapies d’exposition avec prévention de la réponse.

Cet article fournit une perspective scientifique autour des thèmes clés les plus pertinents en neurosciences pour le TOC.

 

Thème 1 : La dimension des symptômes du TOC

Le TOC a été déplacé dans sa propre section distincte du DSM 5, Cette section sur les troubles obsessionnels compulsifs  et apparentés contient également l’obsession d’une dysmorphie corporelle du corps, la thésaurisation pathologique, la trichotillomanie et la dermatillomanie.

Le projet RDoC (Research domain criteria)  utilise une approche dimensionnelle pour évaluer les  symptômes au sein des diagnostics, l'objectif ultime étant de mieux cadrer les phénomènes cliniques.

Les domaines du cadre RDoC comprennent les systèmes cognitifs, les systèmes de régulation d'éveil, ainsi que les systèmes des processus sociaux et émotionnels. L'approche RDoC comprend une évaluation du comportement, des circuits neurologiques , des cellules et des gènes. Certaines  constructions et sous-constructions de ces différents systèmes semblent particulièrement pertinentes pour le TOC.

La menace aiguë (peur) et la menace potentielle (anxiété) sont impliquées dans le TOC. En ce qui concerne l'anxiété, les patients atteints de TOC ont une sensibilité à l'anxiété élevée et une surestimation de la menace par rapport aux individus en bonne santé. On retrouve également les biais attentionnels et l’intolérance due à l’incertitude. Les personnes atteintes de TOC sont hypervigilantes, et optent pour des compulsions pour réduire l’anxiété ce qui retentit sur la qualité de leur vie. Enfin, des déficits dans les systèmes cognitifs à savoir le contrôle cognitif et la sélection, l’inhibition ou la suppression de la réponse ont été démontrés chez des patients atteints de TOC.

 

Thème 2 : La science du comportement (l’extinction)

Comme décrit précédemment, des anomalies dans les processus impliqués dans la peur ont été observées chez des patients atteints de TOC. Cet aspect dimensionnel du TOC est particulièrement important car on pense que le traitement de première intention du TOC vise cette dimension, et repose sur la thérapie d’exposition avec prévention de la réponse.

Les études de laboratoire pertinentes utilisent des paradigmes de conditionnement de la peur et d'extinction. Dans ces paradigmes, les participants dans les études (animaux ou humains) apprennent d'abord une nouvelle peur en utilisant un stimulus conditionné associé à un stimulus aversif (par exemple un choc électrique). Les individus finiront par apprendre que le stimulus conditionné n’est plus associé au stimulus aversif et connaitrons une extinction de la peur. Cependant, les patients atteints de TOC présentent une altération de  l’apprentissage de la sécurité , et de nombreuses régions du cerveau au sein du circuit de la peur (amygdale, cortex préfrontal ventromédial, cortex cingulaire antérieur dorsal) ont été impliquées dans la physiopathologie du TOC.

 

Thème 3 : La neurobiochimie

Le TOC a longtemps été conçu comme un trouble du dysfonctionnement sérotoninergique basé sur l'efficacité établie des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine , tels que les ISRS et la clomipramine. Des études de neuroimagerie utilisant La tomographie par émission de positons et la tomographie par émission monophotonique,  pour examiner le transporteur sérotoninergique 5-HT et la densité du récepteur ont donné des résultats équivoques, mais fournissent quelques preuves des anomalies régionales 5-HT en matière du TOC.

D’autres études de neuromagerie ont également montré une augmentation de la densité du transporteur de dopamine striatale et une diminution de la liaison des récepteurs striataux D2 / D3 et D1 chez les patients atteints de TOC, suggérant une hyperactivité dopaminergique dans cette région.

Plusieurs sources de données rapportent des anomalies de la neurotransmission glutamatergique  dans la physiopathologie du TOC. Les premières études utilisant la spectroscopie à résonance magnétique ont montré des élévations du glutamate et de son métabolite apparenté la glutamine dans le noyau caudé des patients atteints de TOC, et  qui semblaient se normaliser avec le traitement par la paroxétine. Cependant, des efforts ultérieurs pour reproduire ces résultats ont été en grande partie infructueux. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les médicaments glutamatergiques sont utiles dans le traitement du TOC.

Le rôle du dysfonctionnement de l'acide γ-aminobutyrique (GABA) dans le TOC a été relativement peu étudié. Cependant, on suppose que des anomalies dans la neurotransmission inhibitrice préfrontale  résultent d'une activité GABAergique déficiente et d'une réduction des taux médians de GABA dans le cortex préfrontal et orbitofrontal chez les patients atteints de TOC. De plus, une augmentation rapide des taux médians de GABA dans la région préfrontale après la perfusion de kétamine était associée de manière significative à une réduction rapide des symptômes du TOC. Ces résultats soulignent la nécessité de poursuivre l'exploration d'un rôle potentiel des anomalies GABAergiques dans le TOC.

 

Thème 4 : Génétique du TOC

Le rôle spécifique de la génétique a été étayé par une vaste étude jumelle sur les obsessions et les compulsions, rapportant des taux d'héritabilité estimés entre 27 et 47% chez l'adulte, et variant de 45 à 65% chez les enfants. Avec les progrès de la génétique moléculaire, la recherche des gènes à risque spécifique dans le TOC est devenue possible.

Plusieurs études des gènes candidats dans le TOC ont été menées au cours de la dernière décennie, en se concentrant principalement sur les neurotransmetteurs sérotoninergiques et glutamatergiques. Malheureusement, ces études ont souvent été sous-exploitées et ont abouti à des faux positifs qui ne se sont pas reproduits dans des études ultérieures. Même la découverte génétique la plus répliquée dans le TOC impliquant le gène SLC1A1, qui code pour le transporteur de glutamate neuronal n'a pas montré d'association significative dans une méta-analyse de trois études indépendantes positives.

Les études de l’association pangénomique (Genome Wide Association studies) portant sur 2800 patients atteints de TOC, n’ont objectivé aucun polymorphisme mononucléotidique ou bloc haplotype associé de manière significative au TOC. Les principaux résultats incluent ceux proches ou situés dans les gènes codant pour DLGAP1 et PTPRD, protéines essentielles au développement et à la différenciation de la synapse glutamatergique. Le trouble obsessionnel compulsif est hautement héréditaire et des travaux dans le futur sont nécessaires pour comprendre la contribution des gènes à la physiopathologie sous-jacente.

 

Thème 5 : Les circuits neuronaux, la neurostimulation et la neurochirurgie

Les études chez l'homme et chez l'animal fournissent des preuves pour le modèle CSTC ( circuit cortico striato-thalamo-cortical) . Les structures impliquées dans ces boucles, en particulier le noyau caudé, le cortex cingulaire antérieur dorsal et le cortex orbitofrontal sont anormalement actives chez les patients atteints de TOC au repos et provoquent des symptômes, et cette hyperactivité atténue avec les traitements pharmacologiques et comportementaux.

Des études plus récentes ont étendu cette notion à la connectivité fonctionnelle mesurée par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, et ont à nouveau révélé des anomalies dans de multiples connexions au sein des circuits CSTC. Ces hypothèses ont fait émerger la neurostimulation dans le TOC à travers les chirurgies ablatives et la stimulation cérébrale, cette dernière étant ensuite divisée en non invasive (la stimulation magnétique transcrânienne) et invasive (la stimulation cérébrale profonde). Les approches chirurgicales comprennent la capsulotomie antérieure, la tractotomie sous-caudée, la cingulotomie antérieure et la leucotomie limbique (une combinaison de la cingulotomie et tractotomie sous-caudée). Les études des différentes méthodes de neurostimulation et de la neurochirurgie sont encourageantes, mais insuffisantes pour établir des recommandations vu la taille faible des patients inclus dans les études.

 

Conclusion

Ces thèmes clés en neuroscience éclairent l’élaboration du projet thérapeutique des patients atteints de TOC. Le but ultime est d’accroître la communication entre les cliniciens et les chercheurs dans le but de faciliter l’application des avancées de la recherche en neurosciences , afin d’améliorer la prise en charge des patients présentant un trouble obsessionnel compulsif.

 

DR OUAZZANI YOUSSEF

                                                                                                          Service de Psychiatrie

                                                                                                          CHU Hassan II Fès

                                                                                                          Le 26/11/2018