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Traiter selon le sous-type de dépression pour prédire la réponse à un antidépresseur: Rapport de l'essai iSpot-D


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Le trouble dépressif majeur est une condition hétérogène dans laquelle une large gamme d'étiologies, de facteurs de risque et de profils symptomatiques peuvent être associés au diagnostic. La réponse au traitement est très variable. Non seulement le résultat du traitement varie considérablement entre les patients déprimés qui sont traités de la même façon, mais il y a peu de preuves de supériorité d'un traitement par rapport à un autre, si l'on compare les antidépresseurs, psychothérapies, ou les deux.

Les caractéristiques: mélancolique, anxieuse, et symptômes atypiques, ont été utilisées pour désigner des sous-types qui pourraient répondre à l'hétérogénéité des patients déprimés et aider à sélectionner parmi les différentes options thérapeutiques. Les données sur l'utilité clinique de ces sous-types dans le choix du traitement sont contradictoires.

Dans la phase initiale de l’essai sur les alternatives de traitements séquencés pour soulager la dépression (STAR D), les patients souffrant de dépression mélancolique étaient moins susceptibles de se remettre en comparaison avec ceux d'autres sous-types lorsqu'ils sont traités par Citalopram. Par ailleurs, certains résultats suggèrent que les patients souffrant de dépression atypique ont des taux de rémission plus faibles que les patients sans caractéristiques atypiques, tandis que d'autres résultats n’indiquent pas de différences.

Dans l'étude de STAR D, les participants souffrant de dépression anxieuse avaient des taux de rémission significativement plus faibles, alors que dans une étude réalisée par Uher et al., aucune différence entre les patients déprimés anxieux et non anxieux n’a été retrouvée. Russell et al ont trouvé des taux de réponse et de rémission significativement meilleurs rapportés chez les patients déprimés qui étaient anxieux par rapport à ceux qui ne l’étaient pas. Les résultats sont également mitigés quand les sous-types basés sur les symptômes sont utilisés dans le choix des médicaments antidépresseurs.

Dans certaines études, les patients atteints de dépression mélancolique étaient plus sensibles aux antidépresseurs tricycliques qu’aux ISRS, mais pas dans d'autres. Les résultats sont également contradictoires pour la dépression atypique.

La littérature actuelle souffre de limitations supplémentaires. Tout d'abord, les trois sous-types ont été développés indépendamment et ne sont pas nécessairement exclusifs. Ainsi, les patients caractérisés comme ayant une dépression atypique peuvent également répondre aux critères de dépression anxieuse ou mélancolique. Deuxièmement, de nombreuses études examinent un sous-type à l'aide de classifications binaires. Troisièmement, aucune étude n'a rapporté que les patients qui ne répondent pas aux critères pour un des sous-types répondent différemment que ceux qui répondent aux critères pour un ou plusieurs sous-types.

Dans cette étude exploratoire, les auteurs ont examiné la première moitié d'un échantillon de 2016 patients souffrant de dépression participant à l'étude internationale (iSpot-D) qui avait pour objectif la prédiction des traitements optimisés dans la dépression. Les auteurs avaient deux objectifs spécifiques: 1) décrire les proportions de personnes qui répondaient aux critères des sous-types de dépression (mélancolique, anxieuse, et atypique), les proportions dans lesquelles les combinaisons de sous-types se chevauchaient chez les patients, et la proportion dans laquelle les critères pour l'un de ces sous-types n’ont pas été respectés; et 2) d'évaluer si le sous-type prédit la réactivité aux antidépresseurs couramment utilisés.

iSpot-D est un essai clinique randomisé à phases multiples, comparant les résultats des participants déprimés qui sont assignés au hasard à un traitement avec l'un des trois antidépresseurs: l'escitalopram, la sertraline et la venlafaxine. Les doses moyennes étaient de 12 mg/j pour l'escitalopram, 61 mg/j pour la sertraline, et 83 mg/j pour la venlafaxine.

Les participants ont été randomisés pour le groupe de traitement. Une procédure de randomisation a été entreprise dans 17 sites (dans 5 pays: USA, Pays-Bas, Australie, Nouvelle Zélande et Afrique du Sud). Les antidépresseurs ont été prescrits et les doses ajustées par le médecin traitant conformément à la pratique clinique.

Les participants étaient des adultes (18-65 ans) répondant aux critères du DSM IV pour un diagnostic d’épisode dépressif ou de trouble dépressif majeur. Le Mini International Neuropsychiatric Interview a été utilisé pour établir le diagnostic, évaluer les troubles psychiatriques concomitants, et identifier les critères d'exclusion potentiels. L'Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) a été utilisée pour évaluer la sévérité de la dépression. Les participants ont donné par écrit leur consentement éclairé et l'étude a été approuvée par les conseils d'éthiques à chaque site. La mesure de la gravité des symptômes dépressifs a été évaluée en utilisant l’auto-questionnaire de symptomatologie dépressive dans sa version rapide (QIDS-SR). Il a été administré au début et à 2, 4, 6, et 8 semaines. La rémission a été définie comme un score de QIDS-SR à 5 à 8 semaines.

Les participants ont été classés par sous-type. Les personnes qui répondaient aux critères de plus d'un sous-type ont été classés dans un groupe défini par la combinaison spécifique. Cela a abouti à huit groupes de sous-types. Pour le projet thérapeutique, un modèle mixte pour les mesures répétées a été utilisé pour estimer et comparer les trajectoires du changement des symptômes, basée sur les scores QIDS-SR pour chaque sous-type. Pour comparer les taux de rémission dans les huit groupes, un modèle de régression logistique a été utilisé, y compris les prédicteurs suivants: sous-type, l'âge, le sexe et la gravité des symptômes de base.

Parmi les 1008 participants iSpot-D, les données pour deux étaient absentes. Les scores de dépression de base sur les QIDS-SR étaient comparables entre les sous-types.

75% de l'échantillon iSPOT-D répondaient aux critères pour au moins l'un des trois sous-types de dépression, et 25% n’y répondait pas. Parmi ceux qui répondaient aux critères d'au moins un sous-type, 52% remplissaient les critères pour un seul sous-type, et 48% répondaient aux critères de plus d'un sous-type. Le sous-type de dépression le plus commun dans l'échantillon était « atypique », avec 15% des participants répondants aux critères. Treize pour cent des participants répondaient aux critères du sous-type anxieux, et 11% pour le sous-type mélancolique. Plus d'un tiers des participants à l'étude (36%) répondaient aux critères de deux ou plusieurs sous-types, et 11% répondaient aux critères des trois sous-types.

Tous les groupes ont présenté une réduction statistiquement significative des symptômes dépressifs tels qu'évalués par le QIDS-SR. Après ajustement pour les différences entre les groupes d'âge, de sexe et de sévérité de la dépression, les groupes de sous-type ne différaient pas dans leur réponse aux médicaments antidépresseurs.

Parmi les participants iSpot-D, la régression logistique n'a révélé aucune différence entre les huit groupes. Les patients qui ne répondent pas aux critères pour un sous-type étaient plus susceptibles de se remettre en comparaison avec ceux qui ont rempli les critères d'un ou plusieurs sous-types (40% contre 37%), mais cette différence n’était pas significative. Ceux qui répondaient aux critères de plus d'un sous-type avaient un taux de rémission plus faible (34%), mais encore une fois cette différence n’était pas significative.

Les participants ayant reçu l'escitalopram, la sertraline, et la venlafaxine avaient tous des chances similaires de rémission. Il n'y avait aucune interaction significative avec le sous-type, ce qui indique que le sous-type n’était pas un modérateur de l'effet du traitement.

Cette étude a révélé deux principales conclusions. Tout d'abord, il y avait un chevauchement important entre les trois sous-types de trouble dépressif majeur tant dans les échantillons de iSpot-D que de STAR D, indiquant que les sous-types ne sont pas «purs». Deuxièmement, le statut de sous-type n'a pas prédit le résultat global de l’antidépresseur.

La conclusion que les taux de rémission et de réduction des symptômes étaient similaires dans les sous-groupes mélancoliques, atypiques et anxieux est en désaccord avec les résultats de plusieurs autres études. L’étude de Uher et al., qui comprenait un groupe anxieux-somatisant ainsi que les trois sous-groupes inclus dans la présente étude, a constaté que le sous-groupe mélancolique avait une réduction des symptômes inférieure aux autres groupes, bien que la différence ait été jugée non significative. L’étude d’Uher et al. a porté sur des médicaments différents (escitalopram et nortriptyline) et une durée de traitement de 12 semaines. Gili et al., dans une enquête sur des patients déprimés dans laquelle les cliniciens étaient libres de prescrire les médicaments qu’ils voulaient, ont constaté que les patients souffrant de dépression mélancolique et atypique avaient des taux de rémission inférieurs à ceux sans dépression mélancolique ou atypique. Cependant, en plus des différences dans les médicaments prescrits, les valeurs de base des symptômes n’ont pas été recueillies dans leur étude. Yang et al. ont constaté que les patients atteints de dépression mélancolique ne diffèrent pas significativement de ceux souffrant de dépression non-mélancolique quant-à la rémission et la réponse au traitement moyennant la HAM-D. Cependant, en plus de différences entre les deux études par rapport aux médicaments prescrits et la durée (12 semaines comparativement à 8), Yang et al. n’ont pas ajusté les résultats quant-à l'influence de la gravité initiale de la dépression.

Les résultats de la présente étude sur la dépression mélancolique sont cohérents avec ceux de McGrath et al. (phase ouverte de l'essai STAR D), Rush et al. (l'étape 2 de l'essai STAR D), et Bobo et al. Ils sont également conformes aux conclusions de Stewart et al., et de Uher et al.

Dans iSpot-D, les auteurs n’ont trouvé aucune différence dans les résultats entre le sous-type anxieux et les autres groupes, ce qui ne concorde pas avec Fava et al., Qui a trouvé que la dépression anxieuse avait des taux de rémission plus faibles que la dépression non-anxieuse.

L'approche statistique, utilisée dans la présente étude pour examiner la relation entre le sous-type dépressif et le résultat de l’antidépresseur est différente de celles utilisées dans les études précédentes. Les auteurs ont comparé chacun des huit sous-groupes plutôt que l'échantillon dans son ensemble. La comparaison d’un sous-type à tous les autres membres d'un échantillon dans une comparaison de deux groupes impliquera inévitablement des erreurs de classification.

Les auteurs de la présente étude ont conclu que le sous-type de dépression n’était pas un modérateur de l'effet du traitement. Toutefois, les antidépresseurs tricycliques n’ont pas été inclus dans l'étude, de ce fait, les auteurs n’ont pas pu confirmer ou infirmer si les patients souffrant de dépression mélancolique répondaient préférentiellement aux antidépresseurs tricycliques ou si les patients atteints de dépression atypique répondaient préférentiellement aux ISRS comparativement avec les tricycliques. Pourtant, ces résultats sont cohérents avec ceux rapportés dans l’étape 2 de l'étude STAR D, dans laquelle les caractéristiques atypique, anxieuse et mélancolique ne permettent pas de prédire la réponse à un médicament antidépresseur par rapport à un autre.

Parmi les points forts de cette étude, l’usage d’un large échantillon (iSpot-D), avec de larges critères d’inclusion et d'exclusion améliorant la validité externe des résultats de l'étude.

L'étude iSpot-D avait plusieurs limites. Premièrement, bien que des doses d'antidépresseurs étaient similaires entre les sous-types, ils étaient à l'extrémité inférieure des doses recommandées. On ignore si des doses plus élevées auraient pu être associées à une meilleure réponse. En outre, on pourrait faire valoir que le dosage de la venlafaxine dans iSpot-D est suffisant seulement pour tester ses propriétés inhibitrices de la recapture de la sérotonine, mais pas son efficacité en tant qu'agent double action.

En second lieu, la durée du traitement dans iSPOT-D était de huit semaines, et il est possible qu’un modèle différent de résultats serait apparu sur un parcours plus long du traitement. Troisièmement, tous les sous-types de dépression n’ont pas été examinés (par exemple dépression psychotique). Quatrièmement, les conclusions portent précisément sur la relation entre les sous-types et les résultats du traitement antidépresseur. Il est possible, par exemple, que les évaluations dimensionnelles des symptômes anxieux, atypiques, ou mélancoliques soient corrélées avec un changement des symptômes.

Dr Elayoubi Khadija

Service de psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 28/08/2015


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