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Rett syndrome: genes, synapses, circuits and therapeutics


Rett syndrome

D’une incidence de 1 sur10 000 à 15 000, le syndrome de Rett (RTT), initialement décrit par le médecin autrichien Andreas Rett, est un trouble mono-génique, post-natal et développemental qui affecte le développement du cerveau pendant la petite enfance chez la fille.

Les patients atteints de RTT semblent suivre un développement normal jusqu'à l’âge de 6-18 mois, où les symptômes de la maladie commencent à apparaître. Ils associent typiquement, un retard mental sévère, des mouvements stéréotypés des mains, un déficit de la coordination motrice, des crises d'épilepsie, des difficultés l’acquisition du langage et de l'apprentissage ainsi que des déficiences cognitives légères à sévères. D’autres symptômes comprenant l'ataxie, la spasticité, des anomalies respiratoires, et une dysautonomie peuvent participer au tableau clinique.

La principale anomalie génétique dans 90% des patients souffrant de RTT est une affection mono-génique consécutive à la perte de la fonction engendrée par des mutations dans le gène MECP2. Ce gène code pour le régulateur transcriptionnel et le modificateur épi-génétique MeCP2. En effet, seule une copie de MECP2 est active chez les femmes en raison d’une inactivation aléatoire du chromosome X.

RTT n'est pas un trouble héréditaire et la plupart des mutations dans le gène MECP2 se développent de novo dans les cellules germinales, généralement du côté paternel. En outre, de plus en plus de preuves impliquent l’altération de l'expression du gène MECP2 dans l'étiologie de plusieurs autres troubles neuropsychiatriques, y compris le syndrome d'Angelman, la schizophrénie infantile et les encéphalopathies congénitales chez les garçons.

Le lien entre MECP2 et RTT est fascinant parce RTT fait partie d'un petit groupe des troubles du spectre autistique, qui nous donne l'occasion d'étudier des mutations dans un gène unique et comment elles affectent les points de contrôle séquentiels phénotypiques du développement cérébral induisant des conséquences neuro-pathologiques dans les troubles psychiatriques.

Le gène MECP2 aboutit à la formation de deux isoformes protéiques grâce à des phénomènes d’épissage. Les distributions de ces isoformes varient en fonction de la région cérébrale. (Thalamus dorsal et la 5ème couche du cortex pour l’isoforme MECP2-e2 et l’hypothalamus pour MECP2-e1).

Cette mutation conduit à un désordre de maturation du circuit neuronal et synaptique. En effet, dans le modèle animal (souris), on constate un retard de maturation neuronale et de la synaptogenèse. De même une réduction des branchements dendritiques, des épines synaptiques est observée, conduisant à une réduction globale du nombre de synapses dans le cerveau du patient RTT.

Sur le plan fonctionnel, une augmentation de la transmission synaptique excitatrice et réduction de la transmission inhibitrice dans l’hippocampe et le cortex sont constatées. Ce phénomène serait derrière l’hyperexcitabilité engendrant ainsi les crises épileptiques. Sur le long terme, la mutation aboutit aussi à un défaut de la plasticité synaptique.

Outre la forte implication de la mutation du MECP neuronal dans le syndrome de Rett, il semble que le MECP des cellules gliales comme les astrocytes et la microglie du système immunitaire joue un rôle non négligeable par une libération élevée de glutamate qui affecterait la morphologie dendritique.

Le chevauchement des voies de signalisation faisant intervenir le produit du gène MECP explique l’intrication de l’étiologie moléculaire de troubles neuropsychiatriques apparemment sans rapport, comme le syndrome du X Fragile-(FXS) et la sclérose tubéreuse de Bourneville (TSC).

L’élucidation des mécanismes physiopathologiques régissant le syndrome de Rett et impliquant le gène MECP ouvre la voie à la thérapeutique en permettant l’obtention de modèles animaux sur lesquels des essais thérapeutiques peuvent être menés. Actuellement des essais de greffe de moelle osseuse d’animaux sains chez des animaux avec MECP2 mutant sont en cours.

  • Dr Berhili Nabil
  • CHU HASSAN II Fès
  • Le 8 septembre 2012

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