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Neurobiologie de la schizophrénie


Neurobiologie de la schizophrénie: recherche d’une corrélation subtile entre les symptômes

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Introduction

Les progrès des neurosciences au cours des 50 dernières années ont fourni les moyens d'étudier les troubles psychiatriques complexes in vivo, établissant fermement que les troubles autrefois considérés comme des réactions psychologiques à des environnements stressants sont associés à des anomalies subtiles dans la structure du cerveau.

Toutefois, les efforts pour comprendre les bases neurobiologiques de la schizophrénie, ont largement échoué. Dans cet article, les auteurs présentent un aperçu des obstacles conceptuels et méthodologiques qui entravent les efforts tentant d’élucider les mécanismes reliant la sévérité des symptômes à des manifestations neurobiologiques. Ils concluent avec des recommandations pour promouvoir les progrès dans l'établissement de relations symptôme-cerveau.

Les obstacles

La taille des échantillons (de petite taille)

Le problème des échantillons de petite taille est accentué par la nécessité de contrôler le taux d'erreur pour le nombre de corrélations testées, ce qui aboutit à des seuils de signification très stricts. Il en résulte que la littérature consacrée à la recherche sur la schizophrénie regorge de conclusions contradictoires concernant les corrélations entre les différentes dimensions.

Les échantillons composés de 30 patients ou moins, semblent faibles compte tenu de la nécessité de représenter l'éventail complet des variations des symptômes. Les échantillons d'au moins 50 patients semblent mieux adaptés à la détection des corrélations entre les symptômes, mais il est rare que les études sur les bases neurobiologiques de la schizophrénie portent sur des échantillons de cette taille.

Une fiabilité et validité douteuses des mesures

L'évaluation des corrélations entre les mesures des symptômes cliniques et neurobiologiques pose l'hypothèse que les deux mesures possèdent une fiabilité suffisante et soutient la validité de leur inter-relation. Cependant, cette hypothèse est rarement vérifiée empiriquement. Sur le plan clinique, les symptômes sont généralement quantifiés à l'aide des échelles de cotation. Ces échelles évaluent la gravité d'un ensemble de symptômes spécifiques avec un ou quelques éléments. Ceci contraste fortement avec l’approche multidimensionnelle préconisée par les psychologues lors de l'élaboration des instruments évaluant les capacités cognitives, les traits de personnalité, ou d'autres constructions psychologiques.

Le problème du manque de fiabilité des mesures est aggravé par le fait que les symptômes sont généralement évalués par des enquêteurs moyennant des entrevues semi-structurées. Bien que cela demande beaucoup d'habileté de la part de l'examinateur, la fiabilité inter-examinateur est rarement évaluée, occultant ce qui peut être une source majeure d'erreur de mesure dans l'évaluation de la sévérité des symptômes.

Par ailleurs, des incohérences dans la façon dont les patients reconnaissent et décrivent les symptômes peuvent interagir avec l'examinateur, et participer au manque de fiabilité de ce type d’évaluation, conduisant à des estimations exagérées de la fiabilité des notations de symptômes vrai.En outre, il existe d’autres menaces à la validité des notations cliniques qui sont rarement abordées dans la littérature consacrée à la recherche sur la schizophrénie. On cite en exemple le fait que, les patients atteints de schizophrénie peuvent avoir des difficultés à fournir des renseignements exacts sur leurs symptômes, y compris leur fréquence, leur durée, leur gravité et leur impact sur leurs vies.

Il existe des alternatives à l'entrevue à base d’auto-déclarations rétrospectives de symptômes, où les patients font état de symptômes en temps réel en réponse à un signal aléatoire livré ou des symptômes d'enregistrement dans un journal sur une base quotidienne, ces approches sont cependant, rarement utilisées dans les études neurobiologiques de la schizophrénie. 

La réponse aux traitements interfère avec les indices de gravité cliniques

La prise de traitement est un autre facteur confondant dans l'évaluation des corrélations entre la sévérité des symptômes et les mesures neurobiologiques. Dans la plupart des études, les patients sont sous des antipsychotiques au moment du test. De ce fait, l’évaluation de la sévérité des symptômes reflète la variation de la réponse aux traitements parmi les patients, plutôt que la variation inter-patients dans les processus physiopathologiques sous-tendant des symptômes spécifiques.

Confusion Etat vs Confusion Trait

L'histoire naturelle de la schizophrénie implique des fluctuations de la gravité des symptômes, particulièrement les symptômes positifs. Ainsi, certaines manifestations neurobiologiques reflétant la caractéristique de stabilité du cerveau peut ne pas être sensible aux fluctuations de l'état clinique, mais plutôt en être à l’origine (trait), ce qui expliquerait les différences individuelles entre les patients dans la sévérité des symptômes.

En général, les études qui examinent les corrélations entre la sévérité des symptômes et les manifestations neurobiologiques dans la littérature relative à la schizophrénie, ne relèvent pas explicitement si les manifestations neurobiologiques à la base des symptômes spécifiques sont des manifestations (état) ou (trait). Le fait de ne pas faire cette distinction conduit à des études non-optimales pour tester des hypothèses sur la relation cerveau-symptôme.

Limitation entre corrélation-causalité

Une des limitations à la recherche sur la schizophrénie, c'est qu’on se limite généralement à l'étude des symptômes et des anomalies cérébrales préexistants. Notre incapacité à manipuler expérimentalement les mécanismes cérébraux, nous amène à nous fonder exclusivement sur les données des corrélations pour évaluer les symptômes spécifiques. Étant donné que les corrélations ne peuvent pas prouver la causalité, même si ces corrélations entre une manifestation neurobiologique et la sévérité des symptômes, sont solides et reproductibles, on ne peut pas établir avec certitude qu'il ya une relation de cause à effet.

Variables tierces

Etant donné que les études de recherche clinique ont une limite quant au départage entre corrélation et causalité, le potentiel des corrélations entre les manifestations neurobiologiques et les symptômes spécifiques sont médiées par des «variables tierces ». Souvent ces variables tierces ne sont pas mesurées dans l'étude.

Hypothèses à priori erronées

Une minorité d’études cliniques portant sur la corrélation entre les symptômes de la schizophrénie sont motivées par des hypothèses portant sur le lien entre des anomalies neurobiologiques et certains symptômes spécifiques. Ainsi, un déficit de la mémoire de travail contribuerait à un trouble de la pensée formelle (pensée désorganisée) au cours de la schizophrénie. Cependant, cette hypothèse n’a pas encore été confirmée. De même, des anomalies dans les activations du réseau sémantique pourraient être à la base de troubles de la pensée formelle, toutefois, on retrouve plutôt une corrélation avec la présence d’idées délirantes plutôt que de trouble de la pensée. Sur cette base, il est raisonnable de prévoir que les anomalies ERN dans la schizophrénie devraient être liées à des symptômes négatifs.

Absence de modèles animaux pour les symptômes spécifiques

Une approche potentiellement puissante pour corroborer les corrélations spécifiques des symptômes avec les manifestations neurobiologiques est de manipuler expérimentalement ces manifestations pour induire le symptôme dans un modèle animal. Malheureusement, malgré le fait que certains chercheurs ont émis l'hypothèse que des symptômes psychotiques peuvent être observés chez les primates non humains, il n'existe pas de modèles animaux attrayants pour les symptômes cardinaux de la schizophrénie. Cela limite fondamentalement notre capacité à obtenir la traction scientifique sur le problème de l'élucidation du fondement neurobiologique des symptômes spécifiques de la schizophrénie.

Solutions possibles et recommandations

Echantillons plus grands et meilleures mesures

Les efforts pour trouver des corrélations solides entre les symptômes spécifiques et les mesures neurobiologiques de la schizophrénie auraient probablement eu plus de succès si ces études employaient des échantillons plus grands, où les intervalles de confiance seraient plus stricts. Par ailleurs, il est nécessaire de faire des progrès dans l'évaluation de symptômes, allant au-delà des entretiens rétrospectifs. Aussi, il est important de pouvoir disposer d’une évaluation des symptômes à différents moments au cours de la maladie, afin de faciliter la distinction entre trait et état lié à la variation de la sévérité des symptômes. Enfin, l'accent doit être mis sur l'estimation précise de la fiabilité de l’évaluation des symptômes, ainsi que la fiabilité des mesures neurobiologiques.

Etude du premier épisode de traitement des nouveaux patients et des patients chroniques non-observants

Des études sur les traitements initiaux des patients ayant un 1er épisode est une stratégie potentiellement utile pour étudier les variations dans la sévérité des symptômes primaires sans les effets confondants des médicaments, mais ces patients sont difficiles à recruter et la période durant laquelle le traitement ne sera pas administré est éthiquement limitée.

Surmonter la limitation entre corrélation-causalité

Une stratégie qui tente de dépasser les limites des corrélations cerveau-symptôme dans les études de recherche clinique, consiste à utiliser des défis pharmacologiques avec des agents affectant des neuro-récepteurs spécifiques pour exacerber transitoirement les symptômes chez les patients, ou pour induire de façon transitoire des symptômes semblables à ceux de la schizophrénie, chez des bénévoles sains. Cette stratégie est illustrée par l'utilisation de l'antagoniste du récepteur NMDA, la kétamine, dans des études expérimentales, afin de tester l'hypothèse selon laquelle un hypofonctionnement des récepteurs NMDA contribue à la fois à des symptômes cliniques et des déficits neurocognitifs dans la schizophrénie.

Une autre approche prometteuse pour surmonter le dilemme corrélation-lien de causalité, est l'utilisation de la stimulation magnétique transcrânienne (TMS) pour perturber transitoirement certaines régions spécifiques du cerveau.

Ainsi, l'approche pharmacologique aussi bien que la TMS, tentent d’établir des liens de causalité entre le fonctionnement du cerveau et certains symptômes. Cependant, ces deux techniques présentent certaines limites conceptuelles. En effet, même si la manipulation de la fonction cérébrale avec ces méthodes peut reproduire certains symptômes du registre schizophrénique, ceci n'exclut pas la possibilité que des mécanismes physiopathologiques tout-à fait différents puissent être à l’origine des symptômes de la schizophrénie.

Extension des dimensions des symptômes au delà des frontières du diagnostic

Dans la mesure où certains symptômes de la schizophrénie sont également présents dans d'autres troubles neuropsychiatriques, l'étude de ces symptômes dans les différents troubles peut fournir un moyen pour lutter contre les facteurs confondants. Par exemple, les hallucinations auditives peuvent se voir au cours d’un épisode maniaque ou dépressif. Les patients bipolaires peuvent ne pas être traités de façon chronique par un médicament antipsychotique. Ceci fournit des occasions d'examiner les corrélations des symptômes avec des mesures neurobiologiques du trouble bipolaire sans les facteurs confondants dus aux traitements.

Ainsi, relier les symptômes aux circuits du cerveau à travers les frontières traditionnelles du diagnostic a été identifié comme une importante initiative de recherche par le NIMH. Cette approche peut fournir un éventail plus large de la variabilité des symptômes spécifiques et des anomalies neurobiologiques qui peuvent améliorer la probabilité de trouver une covariation significative entre eux.

Dr. Ayoubi


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