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Les médicaments induisant un long intervalle QT chez les patients hospitalisés en psychiatrie : résultat d’une étude transversale sur 5 ans - dépistage par l’ECG


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L’électrocardiogramme (ECG) est le principal outil de détecter un QT long. C’est un marqueur des arythmies ventriculaires spécifiques appelées les torsades de pointe. Certains médicaments peuvent entrainer la prolongation du QT, en particulier les antipsychotiques. Des études indiquent que la fréquence des torsades de pointes et l’arrêt cardiaque augmentent avec la dose des antipsychotiques classiques et atypiques, ainsi que les antidépresseurs, les thymorégulateurs et de la méthadone. Dans une large étude sur la base de données de Medicaid, les utilisateurs et les non-utilisateurs des antipsychotiques ont été suivis, les patients sous antipsychotiques classiques ou atypiques ont des taux plus élevés de mort subite d'origine cardiaque par rapport aux non-utilisateurs. En outre, l'administration de médicaments allongeant le QT apparaît plus susceptible de générer des arythmies ventriculaires si elle est associée à des conditions aggravantes couramment observées chez les patients hospitalisés. Les facteurs de risque bien documentés pour la torsade de pointe induite par la prise de drogue incluent l'âge avancé, le sexe féminin, les troubles électrolytiques, l’insuffisance rénale ou hépatique préexistante, les cardiopathies, une bradycardie ou un rythme avec des pauses, le traitement avec plus d’un médicament prolongeant le QT et la prédisposition génétique.

Les auteurs de ce travail rapportent une étude de tous les ECG réalisés chez des patients admis à l'hôpital psychiatrique sur une période de 5 ans. Ses objectifs étaient de déterminer la prévalence des médicaments induisant un long QT et d'identifier les facteurs associés.

L’enquête incluait tous les patients qui ont eu des enregistrements ECG à l’admission à l'hôpital psychiatrique publique de Genève entre Septembre 2004 et Août 2009. L'étude a été basée sur les données recueillies dans le cadre d'un programme de pharmacovigilance. Les caractéristiques de tous les patients atteints d’un long QT induit par une prise médicamenteuse dans la période de l'étude (N = 62) ont été comparées avec celles d'un échantillon de patients avec des ECG normaux à l'admission (N = 143). La comparaison de groupe comprenait les patients successivement admis à l'hôpital dans les trois périodes (18 au 29 septembre 2006, entre 14 et 25 janvier 2008 et du 6 au 31 Juillet 2009). L’ECG a été examiné par deux psychopharmacologues et deux internistes. Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'éthique du Département de santé mentale et de psychiatrie et le Collège général des médecins, des hôpitaux universitaires de Genève. Tous les ECG inclus ont été enregistrés dans les 24 heures suivant l'admission. L'intervalle QT et la fréquence cardiaque dérivée de la durée de RR étaient mesurés électroniquement et confirmés manuellement. Les patients ont été diagnostiqués avec QT long si l'une des deux valeurs QTc dépasse 500 ms. Chaque syndrome du QT long a été confirmé par un cardiologue expérimenté.

L’imputabilité des médicaments pour tous les cas de long QT a été évaluée peu après l’ECG par trois psychopharmacologues expérimentés. Tous les patients avec un long QT ont été classés selon quatre catégories (peu probable, possible, probable ou certaine). Seulement les patients qui répondaient aux critères de causalité probable ou certaine ont été considérés comme de cas de QT long induit par la prise de médicament. Ces conditions ont été déterminées par deux critères:

1) le QT long, en présence de la molécule cible était précédée d’un ECG normal en l'absence du médicament

2) le QT long en présence de la molécule cible a été suivie par QT normal après l'arrêt ou la réduction du médicament. Tous les patients avec un long QT induit par un médicament ont été suivis pour des événements ultérieurs possibles, telle la torsade de pointe et la mort subite.

Les renseignements sociodémographiques et cliniques ont été extraits des dossiers médicaux et complétés ou confirmés par contact des psychiatres participants et des patients. Les variables suivantes ont été examinées: le diagnostic psychiatrique selon les critères CIM- 10, le sexe, l'âge, l'obésité, une hypokaliémie, une insuffisance hépatique, l’'hépatite B chronique, l'hépatite C chronique, l’infection par VIH, les facteurs de risque cardio-vasculaire, les maladies coronariennes et le tabagisme.

Les patients avec un long QT d'origine médicamenteuse et ceux avec un ECG normal ont été comparés pour les variables binaires. Les médicaments associés de façon significative avec un long QT induit ont fait l’objet d’une analyse uni et multivariée avec une régression logistique, pour l'hypokaliémie, l’infection par VHC, l'infection à VIH et une morphologie anormale de l'onde T.

Sur les 6790 ECG, 27,3% étaient anormaux. Le QT long a été diagnostiqué chez 107 patients (1,6%), dont 62 (0,9 %) répondaient aux critères d’un QT long d'origine médicamenteuse, avec probable ou certaine imputabilité du médicament. La mort subite a été enregistrée chez cinq patients et la torsade de pointe chez sept patients dans les 72 heures suivants la détection d’un long QT induit. Bien que ces cas étaient rares (0,2%), ils représentaient 19,4% des patients identifiés avec un long QT d'origine médicamenteuse. 11 de ces 12 patients avaient des anomalies concomitantes de l'onde T, et sept avaient reçu de la méthadone. Les patients avec un long QT induit par un médicament ne diffèrent pas de façon significative des patients avec ECG normal en ce qui concerne l'âge, le sexe, l'obésité, les facteurs de risque cardiovasculaires et coronariens. En revanche, les QT longs induits avaient significativement une plus haute fréquence d’hypokaliémie, d’infection par le VHC, d’ 'infection VIH et une morphologie anormale de l'onde T. les antipsychotiques tels la clotiapine, halopéridol, phénothiazines (promazine et lévomépromazine), et sertindole étaient significativement associés à un long QT, mais aucune différence n'a été observée pour l'aripiprazole, la clozapine, l’olanzapine , la quetiapine et la risperidone.

Les ISRS tels le citalopram (et l'escitalopram) et la fluoxétine étaient significativement associés à un QT long, contrairement à la trazodone et la venlafaxine. L’allongement du QTc était significativement associé à la méthadone. Les benzodiazépines et médicaments tels que le zolpidem, la lamotrigine, l'acide valproïque, le bipéridène, et l’oméprazole n'ont pas été associés avec un long QT.

Dans une analyse multivariée concernant l’hypokaliémie, l'infection par le VHC, Infection par le VIH, et une onde T de morphologie anormale, les médicaments halopéridol, clotiapine, phénothiazines et le citalopram (et escitalopram) ont restés significativement associés à un long QT induit par le médicament. Compte tenu de ces mêmes quatre facteurs cliniques et les sept médicaments associés à un QT long (clotiapine, halopéridol, phénothiazines, sertindol, le citalopram, fluoxétine et la méthadone) : 81,1% des patients avec un ECG normal présentaient moins de deux facteurs, 85,5 % des patients atteints du QT long d'origine médicamenteuse présentaient deux ou plusieurs facteurs.

Dans cette étude de 5 ans, la prévalence de QT long d’origine médicamenteuse a été de 0,9 %, en accord avec la prévalence des études antérieures, entre 1,2% et 2,6%. Près de 20 % des patients avec un long QT induit par un médicament se sont compliqués d’une torsade de pointe (N = 7) et de mort subite ( N=5). Ce constat souligne que la détection d'un intervalle QTc > 0,500 ms à l'admission à l'hôpital psychiatrique devrait conduire à une action rapide, y compris l'arrêt du médicament en cause, sauf si les avantages du traitement étaient supérieurs aux risques, la correction des troubles électrolytiques et une surveillance cardiaque rapprochée. Cette étude objective des associations significatives entre les QT long induits par les médicaments et les conditions cliniques, tels que l'hypokaliémie, le VIH et le VHC et les anomalies morphologiques de l'onde T. Chez les personnes VIH positif, une charge virale élevée et un nombre faible de cellules CD4+ ont été associées à un allongement du QT. L’infection par le VHC provoque fréquemment une insuffisance hépatique, qui est un facteur de risque documenté pour le QT long en raison de l'augmentation de la probabilité d'interactions médicamenteuses et de la diminution de la voie métabolique essentielle pour de nombreux antipsychotiques et les antidépresseurs.

L'étude a examiné 23 médicaments pour une possible association avec un long QT. Sept médicaments étaient associés, dont cinq avait déjà été documenté pour un possible ou risque réel de torsade de pointe. Une étude ultérieure faite chez des patients sous dose d'entretien de méthadone a indiqué que l’allongement du QT était dépendant de la dose, de l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4, d’une hypokaliémie et d’une insuffisance hépatique. L’halopéridol est associé à une augmentation du risque de torsade de pointe, en particulier l’administration par voie intraveineuse et à forte dose. La promazine et la levomepromazine n’ont pas été associée à l'allongement du QT. Cependant, ces phénothiazines ont des propriétés similaires à la chlorpromazine et la thioridazine, pour lesquels des cas d'arythmies ventriculaires et torsades de pointes ont été rapportées. Selon la littérature l'allongement du QT n'a pas été documenté pour la clotiapine, mais la présente étude suggère que le risque de QT long avec clotiapine pourrait être du même ordre que pour les phénothiazines et l'halopéridol. Sertindole est associé à un possible risque de torsade de pointe.

Les antidépresseurs citalopram et l'escitalopram augmentent l’intervalle QTc d'une manière dose dépendante. La fluoxétine a été associé à l'intervalle QTc et la torsade de pointes dans des cas rapportés.

L’analyse multivariée suggère que les quatre facteurs (hypokaliémie, l'infection par le VHC, VIH, et une morphologie anormale des ondes T) et les sept médicaments (clotiapine, halopéridol, phénothiazines, sertindole, le citalopram, fluoxétine, et méthadone) peuvent indépendamment contribuer à un long QT d'origine médicamenteuse. Les auteurs ont observé que plus de 85 % des patients atteints d’un long QT d'origine médicamenteuse présentés deux ou plusieurs facteurs, contre moins de 20 % dans le groupe témoin.

Cette étude transversale ne permettant pas d’avoir des informations de la relation temporelle entre l'exposition et les résultats et donc de l’estimation du risque ni de l’évaluation approfondie de la causalité. Un biais de sélection ne peut pas exclut, dû à des médicaments retirés ou réintroduits au marché, l'utilisation accrue des médicaments génériques, et de l'évolution des habitudes de prescription. La taille des échantillons empêchant d’étudier les effets possibles liés à la dose et les interactions entre les différents facteurs, le faible nombre des patients prenant certains médicaments. Et enfin, les associations basées sur des données recueillies en milieu hospitalier peuvent ne pas refléter les associations dans la population générale. Certains psychotropes n'ont pas été étudiés, car ils ont été rarement prescrits (amisulpride) ou indisponible en Suisse (ziprasidone).

L'American Heart Association et l'American College of Cardiology Foundation a publié une déclaration scientifique en vue de sensibiliser la population à risque, la surveillance de l’ECG et la gestion de l’origine médicamenteuse d’un long QT en milieu hospitalier. L’incidence de l’arrêt cardiaque chez les patients sous antipsychotiques est d'environ 2,9 cas pour 1000 patients-années, comparativement à 0,2 cas pour 1000 patients-années pour la mort par agranulocytose induite par la clozapine. Pourtant, aucun programme de gestion des risques formelle n’a été mis en place pour détecter les QT prolongés dans les hôpitaux psychiatriques, en contraste avec la surveillance des globules blancs pour la prescription de la clozapine.

  • Dr Kettani Narjisse
  • Service de psychiatrie
  • CHU Hassan II Fès
  • Le 19/12/2013

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