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La Schizophrénie Résistante au Traitement : la Réponse au Traitement et la Résistance dans les guidelines consensuels du Groupe de Travail sur la psychose


Plusieurs recherches ont été consacrées à la résistance au traitement de la schizophrénie et à sa prise en charge, et les résultats ont constitué un élément clé des guidelines thérapeutiques dans le monde. Cependant, les études ont utilisé une variété d'approches différentes pour définir la résistance au traitement, de sorte que les patients inclus dans une étude pouvaient être exclus dans d’autres études et l'interprétation des méta-analyses pouvaient être difficile. En plus il existe des échecs à reproduire ces résultats, et parfois on se retrouve avec des résultats contradictoires.

Compte tenu de cette situation, le groupe de travail sur la réponse et la résistance au traitement dans la psychose (TRRIP) a été créé pour établir des critères consensuels afin de standardiser la définition de la résistance au traitement. L'objectif était d'élaborer des critères pour faciliter la conception des études et la comparaison de leurs résultats, et sans objectif de limiter l’utilisation d'autres critères dans la recherche. Cependant, avec une référence consensuelle, ce travail permettra de préciser comment les études utilisant d'autres critères diffèrent des critères consensuels et d'étudier comment cela pourrait influencer les résultats.

Plusieurs facteurs ont été pris en compte dans l'élaboration des critères. Premièrement, les critères doivent englober une définition fondamentale de la résistance au traitement qui centralise la compréhension mondiale du concept. Deuxièmement, les critères doivent être applicables dans toute une gamme de modèles d'études, depuis les essais cliniques longitudinaux jusqu'aux études de la médecine expérimentale et les études transversales. Troisièmement, les critères doivent identifier un groupe de patients clairement distincts de ceux dont la maladie n'est pas résistante au traitement. Enfin, les critères doivent être pratiques, de sorte qu'ils puissent être utilisés dans un large éventail de recherches.

Trois éléments clés définissent le concept de la schizophrénie résistante au traitement : 1) un diagnostic confirmé de schizophrénie basé sur des critères validés, un traitement pharmacologique adéquat et la persistance de symptômes significatifs malgré un traitement adéquat.

Les auteurs présentent deux ensembles de critères pour la résistance au traitement : critères minimaux et critères optimaux. Les critères optimaux doivent être utilisés dans la mesure du possible, en particulier dans les essais cliniques et les tests d'hypothèses, où le taux de faux positifs devrait être faible. Les critères minimaux pourraient être utilisés pour les études initiales et la génération d'hypothèses, où il existe des limites pratiques à la conception de l'étude et certains faux positifs peuvent être acceptés.

Méthodes :

Initialement, une revue de la littérature des définitions de la schizophrénie résistante au traitement utilisées dans les essais cliniques a été menée. Les données extraites étaient les conditions préalables pour le traitement antipsychotique antérieur (les différents antipsychotiques utilisés, durée minimale du traitement, dosages,…).

Par la suite, un groupe de travail composé de chercheurs et de cliniciens experts, de scientifiques de l'industrie pharmaceutique et d'autres spécialistes ayant une expérience et une expertise dans le domaine de la schizophrénie a été identifié par les coprésidents du groupe TRRIP. Les membres du groupe de travail final comprenaient des chercheurs qui avaient récemment publié dans ce domaine et des chercheurs qui ont participé à la première réunion sur la TRRIP à la réunion biennale de la Société internationale de recherche sur la schizophrénie en 2014. Le groupe de travail a tracé les critères clés et les a mis en œuvre.

Le groupe de travail s'est réuni pour examiner et réviser les critères pour lesquels il n'y avait pas de consensus. Les critères révisés ont été distribués aux membres du groupe de travail TRRIP et présentés dans le cadre d'un atelier ouvert lors d'une réunion internationale afin de poursuivre les discussions, les contributions et les améliorations.

Les critères ont été discutés lors des réunions biennales de la Société de recherche internationale sur la schizophrénie (2014 et 2016), de l'assemblée annuelle de l'American College of Neuropsychopharmacology (2014) et du congrès international de la recherche sur la schizophrénie (2015).

Résultats :

Au total, 2 808 études ont été identifiées, dont 42 ont répondu aux critères de sélection et ont été incluses dans l'examen. Seulement deux des 42 études ont utilisé des critères identiques pour définir la résistance au traitement, et celles-ci provenaient du même groupe de recherche. En tout, 26 études (62%) ont exigé que les patients n'aient pas répondu à au moins deux essais de traitement adéquats; Il n'y avait aucune spécification concernant la classe d'antipsychotiques dans 29 études (69%); 24 études (57%) ont défini un épisode de traitement adéquat comme ayant duré au moins 6 semaines; seulement 22 études (52%) ont précisées le dosage en termes d'équivalents de chlorpromazine, tandis que le reste utilisait des termes tels que «adéquat» sans déclarer une dose. Vingt études (48%) ont évalué les symptômes actuels en utilisant l’Echelle abrégée d'évaluation psychiatrique (BPRS), et 10 (24%) ont utilisé l’Échelle des symptômes positifs et négatifs (PANSS).

Recommandations et critères consensuels pour la définition et l'évaluation de la schizophrénie résistante au traitement :

Le profil des symptômes résistants au traitement doit être spécifié à l'aide des sous-spécificateurs : «positif», «négatif» ou «cognitif». Ex : «schizophrénie résistante au traitement dans le domaine des symptômes positifs».

Il est recommandé d'utiliser une échelle d'évaluation des symptômes standardisée et validée pour l'évaluation la sévérité des symptômes globaux, positifs et négatifs chez les patients.

Les critères du seuil minimal de sévérité pour retenir les symptômes résistants sont : une gravité modérée, tel que défini dans une échelle d’évaluation standardisée, pour plus d'un symptôme dans le domaine symptomatologique étudié, sinon un seul symptôme qui doit être au moins sévère. Exp : une étude des symptômes positifs résistants nécessiterait au moins deux symptômes positifs de gravité modérée ou plus, ou au moins un symptôme sévère. Une étude des symptômes positifs et négatifs résistants devrait répondre à ces critères dans chaque domaine symptomatique. Ces critères sont des seuils minimums qui sont conçus pour s'assurer que les patients sont clairement malades à un degré qui justifierait une intervention. Cela facilitera les comparaisons futures entre les études.

Il n'est actuellement pas possible de recommander des critères seuils pour les symptômes cognitifs. En effet, le domaine des symptômes cognitifs n’étant pas suffisamment exploré dans les échelles d’évaluation clinique les plus utilisées.

La deuxième composante de l'évaluation symptomatique est la détermination de la réponse au traitement par rapport à une référence de départ. Idéalement, cela devrait être réalisé de manière prospective pour deux épisodes de traitement avec différents médicaments antipsychotiques. Sinon, effectuer au moins une évaluation prospective de l'efficacité du traitement. Si cela n'est pas possible, cela doit être clairement spécifié et une évaluation rétrospective de la réponse au traitement doit être obtenue au minimum.

Il est recommandé qu'à la fin de l'évaluation prospective, la réduction des symptômes soit inferieur à 20% à la fois pour le score total et pour le domaine des symptômes explorés avant qu'un patient ne soit Inclus dans un essai de traitement prospectif de la schizophrénie résistante au traitement. Alors qu’en cas d’une évaluation rétrospective des épisodes de traitement antérieurs, nous recommandons que les patients soient classés comme étant moins «Faiblement amélioré» sur l’échelle CGI-schizophrénie.

Les auteurs recommandent aussi de mesurer la déficience fonctionnelle en utilisant une échelle reconnue et validée, et ils proposent que la déficience fonctionnelle soit modérée (par exemple, un score de 60 sur the Social and Occupational Functioning Scale) ou d’une sévérité plus grande.

Les auteurs recommandent aussi de préciser si les patients ont eu une résistance au traitement depuis la première année de traitement (résistance au traitement de début précoce) ou développé 1 à 5 ans après le début du traitement (résistance à un traitement à moyen terme) ou supérieur à 5 ans après le début du traitement (résistance au traitement de début tardif).

Définir un traitement adéquat : Il est recommandé que chaque épisode de traitement antipsychotique ait duré au moins 6 semaines, à un dosage thérapeutique, pour être jugé «adéquat». Ainsi, étant donné le nombre minimal d'épisodes de traitement avec différents antipsychotiques, la durée minimale totale de traitement requise est de 12 semaines.

Pour qu'un épisode de traitement soit jugé adéquat, la dose minimale des antipsychotiques oraux ou injectables prescrits doit être la dose cible indiqué dans les caractéristiques du produit par le fabricant. Si ce n'est pas clair ou pratique, il est recommandé d'utiliser une dose quotidienne totale équivalente à 600mg de chlorpromazine.

L'échec d'au moins de deux épisodes de traitement adéquats avec différents médicaments antipsychotiques, répondant chacun aux critères ci-dessus, est nécessaire pour établir la résistance au traitement.

La non-réponse à la clozapine doit être utilisée comme sous-spécificateur de la schizophrénie résistante au traitement : «la schizophrénie résistante à la clozapine». Il est recommandé que les concentrations sériques de clozapine soient mesurées au moins deux fois séparées par au moins une semaine à un dosage stable de clozapine. Les niveaux de clozapine de ≥350 ng/mL constituent un seuil optimal pour établir la non-réponse au traitement par la clozapine. Si le prélèvement sanguin n’est pas possible, une dose de 500 mg/j ou plus est nécessaire, les auteurs recommandent que le traitement à la clozapine soit essayé pendant au moins 3 mois après l'atteinte des taux plasmatiques thérapeutiques.

L’adhésion au traitement : Au minimum, il est recommandé que les patients aient pris plus de 80% des doses prescrites au cours de la période requise de traitement de 12 semaines au cours de laquelle les critères de résistance au traitement ont persisté.

Conclusion :

La schizophrénie résistante au traitement est un problème clinique et thérapeutique majeur. La variation des critères limite la comparaison des études, complique l'interprétation des résultats et peut contribuer à la non-reproduction des résultats. A travers ce travail, les auteurs ont élaboré des critères opérationnels pour aborder cette question et fournir des repères pour faciliter la conception des études ainsi que la recherche sur la neurobiologie de sous-groupes plus définis de façon homogène et l'élaboration de nouvelles stratégies de traitement.

Dr Amine Haouat
Service de psychiatrie
CHU Hassan II, Fès
Le 18/03/2017


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