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La Réponse au placebo dans les essais cliniques des antipsychotiques Une Meta-analyse


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Introduction

Le taux de réponse au placebo dans les essais des antipsychotiques pour la schizophrénie est en augmentation. Dans 28 essais des antipsychotiques atypiques, Kemp et al ont signalé que la moyenne d’amélioration des symptômes chez les patients sous placebo a augmenté de plus de 10 points sur l’échelle des Syndromes positifs et négatifs (PANSS) entre 1991 et 2006. Agid et coll. ont constaté que la moyenne d'effets standards associés au placebo a augmenté de manière significative avec: le temps, l’âge jeune, la courte durée de la maladie, la gravité moins importante de la maladie, et la courte durée d'essai .

L'augmentation des taux de réponse au placebo contribuent à diminuer les différences placebo- médicament, au taux croissant des essais échoués des antipsychotiques , ce qui augmente le coût du développement des médicament , et participe à retarder la disponibilité clinique des nouveaux médicaments antipsychotiques , et par conséquence des réductions encore précipitées par les sociétés pharmacologiques dans la recherche sur les troubles psychiatriques .

Ainsi, il est impératif de déterminer la cause de l'augmentation de ces taux de réponse au placebo dans les essais des antipsychotiques.

Méthodes

105 essais inclus dans la méta-analyse à partir de 9057 titres publiés en MEDLINE, PsycINFO et PubMed entre 1960 et Juillet 2013, les critères d’ exclusion étaient: les essais chez des patients qui n’ étaient pas adultes, les essais qui n’ont pas été pour un trouble psychotique, le médicament qui n'a pas été approuvé par la FDA (Food and Drug Administration), la présence d’une comorbidité, ou si il n’était pas un essai des médicaments antipsychotiques.

Les critères d'inclusion étaient les suivants : les articles devaient êtres à propos des essais cliniques randomisés d'un antipsychotique qui a été approuvé par la US Food and Drug Administration, utilisé chez lez adultes pour la schizophrénie ou le trouble schizo affectif, les essais devaient durer entre 4 et 24 semaine (inclus), l’exigence d’un groupe de comparaison qui ont reçu le placebo, les articles rédigés en anglais et publiés en 1960 ou plus tard, et enfin l’exigence de la mesure du changement des symptômes

Comme résultats, 105 études ont répondu aux critères d'inclusion et d'exclusion :

il s’agit notamment de 257 groupes (25 groupes ont reçu des médicaments à faible dose, 208 groupes ont reçu des médicaments à dose efficace, et 24 groupes qui ont reçu des médicaments par voie intramusculaire) comprenant 21 892 participants, et 39 groupes qui ont reçu un médicament placebo comprenant 2 882 participants parmi 66 études .Chez 15 groupes des 39 qui ont reçu un traitement placebo, 38,5% ont eu des différences significatives du changement pré-post traitement entre les groupes des médicaments et les groupes placebo.

Le changement observé chez les patients recevant un placebo augmente significativement avec l'année de publication (r = 0,52, n = 39, P = 0,001). cette corrélation équivaut à une augmentation de la moyenne du changement pré-post traitement de 1,1 point sur le BPRS (2,2 points sur l’échelle des symptômes positifs et négatifs) par décennie depuis 1960 pour les patients affectés au placebo.

En revanche, la variation de la moyenne du changement pré-post traitement chez les patients recevant des médicaments neuroleptiques à des doses effectifs a diminué de manière significative sur la même période de temps ( r = -0,26, n = 208, P <0,001), ce qui équivaut à une diminution de 2,0 point sur le BPRS ou 3,8 sur la PANSS depuis 1960.

Les médicaments à dose efficace (T260 = 14,15, P <0,001), les médicaments à faible dose (T260 = 4,65, P <0,001), et les médicaments administrés par voie intramusculaire (T260 = 2,99, P = 0,004) étaient significativement associés à plus de changements que le placebo. Par contre il n’y avait pas d'effets significatifs de la taille de l'échantillon (T260 = -0,40, P = 0,69) ou de la sévérité initiale de la maladie (T260 = 1,13, P = 0,26).

L'avantage relatif des médicaments à dose efficace par rapport au placebo a diminué avec le temps (T260 = -5,55, P <0,001), ce qui n'a pas été observée pour les médicaments à faible dose ou administrés par voie intramusculaire. l'avantage relatif des médicaments à dose efficace par rapport au placebo a diminué avec l'augmentation de la durée de l'étude (T260 = -3,76, P <0,001).

Dans cette méta-analyse de 105 essais de médicaments antipsychotiques , la réponse au placebo est significativement augmenté passant de 1960 à nos jours ( r = 0,52, P = 0,001 ). Il est frappant, alors que la moyenne de BPRS chez les patients traités par placebo dans les essais cliniques randomisés des antipsychotiques dans les années 1960 est multipliée par 3,5 points. Par contre dans les années 2000, la moyenne de BPRS chez les patient traités par placebo est amélioré de 3,2 points. En revanche, le changement pré-post traitement avec des antipsychotiques à dose efficace a diminué au cours de la même période (r = -0,26, P <0,001). La moyenne de BPRS chez un participant qui a reçu une dose efficace d'un antipsychotique est améliorée dans les années 1960 par 13,8 points, alors que cette différence a diminué à 9,7 dans les années 2000. La conséquence était une diminution significative da la différence entre le placebo et leS médicaments de 1960 jusqu’à présent (T260 = -5,55, P <0,001).

Ces analyses suggèrent que la modification de la population des patients qui participent aux essais cliniques des antipsychotiques peut contribuer à la diminution des différences dans le temps entre les médicaments et placebo.

Nous avons constaté que le bénéfice des médicaments sur placebo à dose efficace était plus important que les patients étaient gravement malades (T260 = 5,08, P <0,001), mais la moyenne de la gravité initiale dans ces essais semble diminuer au fil du temps (n = 282, r = -0,13, P = 0,03). Une méta-analyse récente sur la réponse au placebo dans les études de la schizophrénie parAgid et coll. a constaté que le nombre de sites d'étude a augmenté de manière significative d'une moyenne de deux sites avant 1990 à 38 sites dans la période de 2005-2010. Bien que les auteurs de ce travail n’ont pas testé directement la relation entre le type , le nombre des sites et la réponse au placebo, ils ont trouvé que la moyenne du changement standard chez les patients traités par le placebo est significativement associée avec la taille d'échantillon ( r = 0,48, n = 39, P = 0,002), et parce que une taille d’échantillon plus large nécessite généralement un nombre des sites d'étude plus grand. Cette constatation semble conforme aux conclusions de Agid et al.

Une autre constatation intéressante dans cette méta-analyse, c’ est que le traitement médicamenteux dans les études avec un comparateur actif a été associé avec une amélioration significativement plus grande par rapport au traitement dans les essais contrôlés par placebo (T93 = 2,73, P = 0,008).

En résumé, les résultats de cette méta-analyse confirment que les taux de réponse au placebo ont augmenté au fil du temps dans les essais des médicaments antipsychotiques, tandis que le changement observé chez les patients traités a diminué. Les causes possibles comprennent une diminution de la sévérité des symptômes chez les participants à l’étude.

  • Dr Mounir Jaafari
  • Service de psychiatrie
  • CHU Hassan II Fès
  • Le 25/12/2014

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