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La performance neurocognitive dans les études axées sur les familles de schizophrènes et études cas-témoins


neurocognitive performance in family

Les méthodes de vérification sont essentielles dans la recherche biomédicale et sont un facteur important dans la conception de la recherche. Dans les études génétiques, l'approche utilitaire et statistique des études axées sur la famille et indépendantes des cas-témoins a été discutée.

L'incorporation des endophénotypes aux enquêtes génétiques de la schizophrénie (Scz) a connu une croissance significative avec les mesures neurocognitives et les mesures neurophysiologiques qui jouent des rôles clés. Les conceptions fondées sur la famille permettent de tester les critères des endophénotypes et, lorsqu'elles sont suffisamment alimentées, permettent l'examen de l'héritabilité, l’association avec le phénotype de la maladie et de la co-ségrégation au sein des familles.

Plusieurs méta-analyses ont rapporté que les adultes parents de proposants avec Scz avaient des déficits intermédiaires dans les mesures neurocognitives, y compris les fonctions de direction, tels que la mémoire de travail et l'attention, la fluidité verbale et la vitesse sensori-motrice. Des déficits similaires ont également été observés chez les jeunes parents (fratrie). Les domaines neurocognitifs impliqués dans les études axées sur les familles sont similaires aux déficits observés dans les études cas-témoins.

La batterie neurocognitive informatisée Penn (CNB) utilisée dans le Consortium sur la génétique de la schizophrénie (CMV) fournit une occasion unique d'évaluer les effets liés au dénombrement des méthodes fondées sur la famille (CMV-1) versus les cas-contrôles (CMV-2) avec la même batterie neurocognitive dans les centres participants. Le CNB a été validé chez des participants en bonne santé et des personnes avec Scz et est sensible aux effets de l'âge et du sexe. La batterie, qui prévoit des mesures de précision de la performance et du temps de réponse, a été utilisée dans trois études génétiques indépendantes axées sur la famille à grande échelle. L’enquête Multiplex menée sur plusieurs générations de patients avec schizophrénie a rapporté que les probants avaient des scores bas par rapport à des témoins sains dans les mesures neurocognitives, avec des performances intermédiaire chez les membres de la famille des patients avec schizophrénie. Les estimations de l'héritabilité étaient significatives pour la précision de la mémoire verbale, du visage et spatiale, du traitement spatial et de l'émotion.

Dans CMV-1 toutes les mesures appliquées à partir de la Penn CNB (Abstraction et la flexibilité mentale, mémoire des visages, mémoire spatiale, traitement spatial, dextérité sensorimotrice Emotion et recognition) étaient significativement héréditaires avec des estimations d'héritabilité allant de 24% pour la mémoire spatiale à 55 % pour un traitement spatial.

La différence majeure entre les échantillons est que les patients recrutés pour CMV-1 nécessitaient la disponibilité des parents et des frères et sœurs, alors que CMV-2 autorisait la participation des patients, indépendamment de la disponibilité de la famille. Cette différence influe vraisemblablement sur plusieurs caractéristiques démographiques liées à l'âge, l'éducation, le statut socio-économique ainsi que la gravité de la maladie, en faveur de CMV-1. Les auteurs ont donc émis l'hypothèse que si le profil de dépréciation est similaire, les proposants dans la constatation basée sur la famille CMV-1 seraient plus performants que dans le cas de CMV-2.

Le CMV-1 est basé sur la famille, et CMV-2 est une étude cas-témoins, incluant les proposants âgés de 18 à 65 ans qui répondent aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie. Dans la présente étude, le recrutement dans le groupe CMV-1 nécessitait que les deux parents biologiques soient disponibles pour le génotypage, et qu'au moins une demi-sœur, affectée par la schizophrénie, soit disponible pour l’endo-phénotypage et le génotypage. Les proposants ayant un parent disponible, aves deux frères et sœurs disponibles ou plus, avec au moins un non affecté par la schizophrénie, ont également été inclus, comme l'étaient les proposants sans parents disponibles, mais ayant trois frères et sœurs disponibles ou plus (≥1 non affectés par la schizophrénie). L’inclusion dans le groupe CMV-2 avait les mêmes exigences de diagnostic pour les proposants et contrôles que CMV-1, mais la disponibilité des membres de la famille n’était pas nécessaire. Dans la présente étude de CMV-1 et CMV-2, les auteurs se sont intéressés aux patients et aux contrôles qui ont rempli le test CNB. L’étude CMV-1 a inclut 328 patients et 497 contrôles et la CMV-2 a inclut 1195 patients et 1009 contrôles. Les patients du groupe CMV-1 ne différaient pas par rapport aux contrôles, concernant l'âge, ou l'éducation des parents, mais avaient un niveau d’éducation inférieur. Les patients du groupe CMV-2 étaient significativement plus âgés que leurs contrôles et moins instruits, ils avaient également un niveau d'éducation parentale inférieur.

La batterie neurocognitive informatisée Penn (CNB) a été administrée dans les 2 groupes CMV. Elle a été abrégée pour réduire la redondance avec d'autres endophénotypes de base. Aussi, pour mesurer la mémoire de travail, les différentes formes de l'essai n-back ont été utilisées dans le CMV-1 et CMV-2. Par ailleurs, de nombreux participants de CMV-1 n’ont pas reçu les tests de reconnaissance retardée du fait que le CNB a été administré en dernier et les limites de temps et la fatigue limitaient les séances des tests. Le CNB a été administré sur des ordinateurs Macintosh dans un ordre fixe et incluant de brèves périodes de repos standardisés, pour une durée totale d'administration d'environ 60 min.

Les domaines neurocognitifs suivants ont été évalués: 1) Fonctions exécutives: l'abstraction et la flexibilité mentale ; mémoire de travail (lettre n-back). 2) mémoire épisodique: mémoire de mots ; mémoire de face ; mémoire spatiale. 3) Cognition Complexe: traitement spatial (Jugement informatisé de la ligne, Orientation). 4) Cognition sociale: traitement des émotions. 5) Vitesse sensorimotrice: pratique automobiles et test de tapotement des doigts.

Pour tous les domaines sauf le dernier, deux fonctions sommaires ont été calculées: l’exactitude des réponses et le temps de réponse pour les réponses correctes. Les scores de performance ont été transformés en leurs équivalents standards (z-scores) dans chaque échantillon (CMV-1, CMV-2), sur la base des contrôles dans cet échantillon. L’analyse des modèles mixtes a été préférée à une MANOVA, principalement parce qu'elle peut traiter l’information même avec des valeurs manquantes, alors que MANOVA éliminerait les sujets avec données manquantes sur n’importe quel test. Pour examiner le lien entre les mesures neurocognitives et l'état clinique, les auteurs ont corrélé la performance sur les domaines neurocognitifs avec l’évaluation clinique sur l'échelle pour l'évaluation des symptômes négatifs SANS, et l'échelle de l'évaluation des symptômes positifs SAPS, et l'évaluation globale du fonctionnement GAF.

Les patients des deux groupes CMV-1 et CMV-2 avaient des scores plus faibles par rapport à leurs témoins respectifs. Dans le groupe CMV-1, les patients avaient des symptômes négatifs et positifs moins sévères et un meilleur fonctionnement. Des corrélations significatives dans les directions prévues, à savoir négatives pour la sévérité des symptômes et positifs pour GAF, ont été obtenus dans les deux cohortes. Ils étaient comparables dans les deux cohortes pour GAF, allant généralement de 0,3 à 0,47. Les indices de gravité cliniques pour CMV-1 ont montré une corrélation significative avec la performance neurocognitive, avec une plus grande sévérité associée à une moins bonne performance. Ces corrélations étaient de grandeur similaire pour SANS et SAPS, oscillant autour de -0,3 et -0,5. Pour le groupe CMV-2, les corrélations entre la sévérité des symptômes et les performances neurocognitives étaient considérablement atténuées oscillant autour de -0,1. Elles étaient toutes significatives pour la SANS mais seulement quelques-unes l’étaient pour la SAPS.

Démographiquement, dans le groupe CMV-1 les participants étaient plus jeunes, plus éduqués, avec des parents plus éduqués et un QI estimé plus élevé par rapport aux participants du groupe CMV-2. Après contrôle des facteurs démographiques, les deux échantillons avaient des profils de performances très similaires par rapport à leurs témoins respectifs. La performance était meilleure et avec de plus petites tailles d'effet par rapport aux témoins dans le groupe CMV-1 par rapport au groupe CMV-2. La performance a été positivement corrélée avec le fonctionnement et négativement avec les symptômes négatifs et positifs dans les deux échantillons, mais des corrélations ont été atténuées dans le groupe CMV-2, en particulier avec les symptômes positifs.

Le Consortium sur la génétique de la schizophrénie (CMV) a permis de comparer les déficits de performance neurocognitive entre les individus atteints de schizophrénie, constatés moyennant un échantillonnage axé sur la famille (CMV-1) et un échantillonnage cas-témoins (CMV-2). Les résultats indiquent des profils très similaires de déficits neurocognitifs, pour les groupes CMV-1 et CMV-2 de patients avec schizophrénie, soutenant fortement la sensibilité de la batterie à des déficits neurocognitifs caractéristiques de la schizophrénie.

Les résultats soutiennent aussi l'hypothèse que, les sujets faisant partie des familles avaient des scores de déficits neurocognitifs moins altérés que ceux faisant partie du groupe cas-témoins. La différence entre les deux groupes de patients a été robuste, même après contrôlé pour l'âge et l'éducation parentale. Ainsi, les études utilisant une étude cas-témoins qui ne nécessite pas la disponibilité de la famille et est donc susceptible d'inclure les malades âgés avec une durée d’évolution de la maladie plus élevée, doivent s’attendre à retrouver des niveaux de déficits neurocognitifs plus importants chez les patients, que dans les études où la famille est engagée.

La plus grande différence entre les échantillons était en matière de traitement spatial, à la fois pour la précision et pour la vitesse, ainsi que pour la vitesse sensorimotrice.

Le traitement de l'espace était la seule mesure de la cognition complexe incluse dans cette itération de la CNB. Il représente le fonctionnement temporo-pariétal et il influe lourdement sur les capacités intellectuelles générales. De basses performances dans ce test est conforme aux estimations de QI bas. Toutefois, l'échantillon CMV-2 a également eu des scores altérés dans la mémoire de travail, suggérant que le fonctionnement exécutif peut également jouer un rôle dans le dysfonctionnement neurocognitif.

Deux tests ont été ajoutés au groupe CMV-2, qui ne figuraient pas dans le groupe CMV-1.

Le CPT, et l’autre test qui n'a pas été utilisé dans le CMV-1 était le tapotement des doigts. La sensibilité du tapotement des doigts à des déficits dans la schizophrénie a été rapportée dans la littérature. La présente étude suggère que l'attention et la vitesse d’exécution sont des mesures sensibles qui devraient être incluses dans les batteries d'évaluation des déficits neurocognitifs dans la schizophrénie. Comme avec les performances neurocognitives, la sévérité des symptômes était plus importante et le fonctionnement était plus pauvre chez les patients du groupe CMV-2 par rapport à CMV-1. Les mesures neurocognitives étaient significativement corrélées avec ces paramètres cliniques dans les deux échantillons. Il est à noter que les corrélations étaient presque identiques dans les deux échantillons de GAF, mais différaient quant à la gravité des symptômes. Les corrélations étaient plus faibles pour la SAPS que pour la SANS concordent avec les études précédentes, la plupart utilisant des études cas-témoins. La conclusion des auteurs de la présente étude, suggère que les symptômes positifs peuvent avoir un effet plus négatif sur le fonctionnement des patients plus jeunes qui sont encore insérés en famille. Les plus fortes corrélations avec les symptômes du CMV-1 ne sont pas expliquées par une plus grande variance de la gravité ou de la performance puisque ceux-ci ne diffèrent pas généralement entre les échantillons.

Ainsi, les études cas-témoins sont plus susceptibles de trouver des corrélations plus faibles entre la sévérité des symptômes et la performance neurocognitive, ainsi qu’une magnitude particulièrement faible pour les symptômes positifs. Lorsque ces modèles sont utilisés dans les essais thérapeutiques, ils sont donc susceptibles de sous-estimer l'impact potentiel de l'amélioration des performances neurocognitives sur les symptômes et le fonctionnement.

L'étude comporte plusieurs limites. Plus important encore, deux tests ont été absents de l'un des échantillons et donc pas de données comparables disponibles. Aussi, les échantillons différaient concernant plusieurs variables démographiques tels que l'âge et l'éducation. Bien que ces facteurs aient été contrôlés a posteriori dans les analyses, il est possible qu'ils se rapportent à d'autres facteurs associés à la maladie qui peuvent avoir affecté les résultats. Aussi, les médicaments peuvent être impliqués dans la performance cognitive, en particulier la vitesse d’exécution, et ces effets n’ont pas été évalués dans la présente étude.

Toutefois, la présente étude offre un support robuste, de par la taille des échantillons étudiés et les tests utilisés. Les patients sélectionnés grâce à une conception axée sur la famille ont une démographie plus favorable et de meilleures performances sur certains domaines neurocognitifs. Ainsi, les études cas-témoins peuvent puiser dans les populations avec des formes plus sévères de la maladie qui sont exposés à des facteurs moins favorables par rapport à celles établies avec des conceptions basées sur la famille. Cette conclusion concernant les études cas-témoins, offre une plate-forme solide pour des études génomiques à suivre.

Dr Elayoubi Khadija

Service de psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 23/04/2015


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