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L'efficacité antidépressive de la kétamine dans la dépression majeure résistante : un essai contrôlé randomisé réalisé sur deux sites.


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La résistance aux antidépresseurs demeure un problème sérieux en clinique. Ainsi, la recherche va dans le sens de nouvelles molécules plus efficaces et agissant dans des délais raisonnables. De part leur actions plus au moins similaires sur les systèmes mono-aminergiques, les antidépresseurs actuellement disponibles donnent, à quelques variations près, une efficacité et un délai d’action globalement similaires. D’ou l’intérêt de rechercher d’autres cibles thérapeutiques.

Des preuves sur l’implication des systèmes glutamatergiques argumentent à utiliser la Kétamine: un agoniste NMDA. De précédentes études ont pointé du doigt l’efficacité de la Kétamine comme antidépresseur y compris dans la dépression résistante et ce quelques heures seulement après une unique injection intraveineuse.

Il est question dans ce manuscrit d’un essai clinique en double aveugle comparant l’effet antidépresseur rapide de la Kétamine contre la Midazolam comme placebo actif.

Ont été inclus à cet essai des patients avec un trouble dépressif majeur selon DSM IV ayant mal répondu à trois essais thérapeutiques par des ATD. Ont été requis au moins un épisode dépressif antérieur, un trouble dépressif récurrent ou une dépression chronique. On été exclus les patients psychotiques bipolaires avec toxicomanie ou menace suicidaire. Toute autre médication a été arrêtée durant l’essai (hormis des hypnotiques non benzodiazépiniques).

les patients ont reçu aléatoirement une perfusion intraveineuse de chlorhydrate de kétamine (0,5 mg/kg) ou de midazolam (0,045 mg / kg) selon le groupe. Après quoi les patients ont subi plusieurs évaluations. Ont été considérées non satisfaisantes des améliorations du score MADRS inferieures à 50%. Ceci après 24 h de la perfusion tout en évaluant la durabilité des effets sur 7 jours. Des effets secondaires (à savoir les états dissociatifs et les symptômes psychotomimétiques) ont été mesurés par des instruments spécifiques (PRSE, CADSS). Les 73 patients inclus dans l’étude ont été répartis au hasard sur les deux groupes d’études. 67 patients ont fini le protocole de suivi à 7 jours.

Les premiers résultats ont montré clairement que le groupe kétamine affiche des améliorations significatives par rapport au groupe Midazolam après 24heures de traitement. Le taux de réponse était de 64% versus 28%. Concernant le suivi du traitement à j1, j2, j3 puis à j7, il a été constaté des détériorations dans les scores au niveau des deux groupes et de façon progressive, mais les patients du groupe kétamine ont obtenu des scores MADRS inférieurs que les patients du groupe midazolam.

Pour les répondeurs à J 7 (21 du groupe Kétamine et 4 du groupe Midazolam), les résultats du suivi sur plus de 4 semaines se sont estompés définitivement après la deuxième semaine pour le groupe Midazolam, alors qu’au bout de 4 semaines presque la moitié des patient sous Kétamine ont maintenu la réponse au traitement au-delà de ce délai.

Par ailleurs, des effets indésirables peu sévères ont été notés dans les deux groupes surtout dans les 4 heures qui ont suivi la perfusion (nausées, vomissements, vertiges, céphalées…). 17% des patients du Groupe Kétamine ont présenté des symptômes dissociatifs significatifs (sensation de sortie du corps, sensation subjective que le temps passe trop lentement ou trop rapidement). Par ailleurs il n y a pas eu de symptômes de nature psychotique dans aucun des groupes. En outre, des variations sévères de la pression artérielle ont contraint à arrêter la perfusion chez un seul patient.

La discussion revient sur le fait que l’étude va dans le sens des autres études ayant présenté la Kétamine comme pourvoyeuse d’ une réponse rapide et maintenue dans le temps en cas de dépression modérée à sévère et persistante. Et par là, elle fournit un nouveau soutien pour l'hypothèse que la modulation du récepteur NMDA peut accélérer l'amélioration clinique des formes chroniques de la dépression. En dehors de quelques effets secondaires transitoires de nature psycho-active ou hémodynamique; la Kétamine demeure bien tolérée et n’augmente en aucun cas la prévalence des épisodes psychotiques ou maniaques durant la période de suivi. Les mécanismes biologiques qui sous-tendent les propriétés antidépressives de la Kétamine restent encore largement inconnus. Le début rapide de l’amélioration serait probablement secondaire à une augmentation du nombre et de la fonctionnalité des connexions synaptiques au niveau cortical ou hippocampique. La kétamine semble opérer un changement rapide à la fois comportemental et neuronal des manifestations associées au stress chronique.

Ce travail souffre de certaines faiblesses, dont la limitation à une seule perfusion et la brièveté du suivi. Il s’y ajoute d’autres insuffisances comme la question de l’efficacité de la kétamine comme complément au traitement en cours qui reste une problématique pertinente non abordée dans l’étude.

La Kétamine offre donc une perspective thérapeutique importante vu son efficacité dans la dépression résistante et son effet rapide, et ce travail vient ramener des preuves solides sur le plan méthodologique. Néanmoins d’autres travaux s’imposent pour évaluer cet effet au-delà d’une seule injection et d’en déterminer le profil de sécurité a long terme.

  • Dr Bout Amine
  • Service de psychiatrie
  • CHU Hassan II Fès
  • Le 14/10/2013

 


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