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Etude comparative entre l’efficacité de la clozapine et des autres antipsychotiques standards chez des adultes atteints de schizophrénie


La schizophrénie est un trouble psychiatrique qui affecte environ 1% de la population adulte et elle est une cause majeure d'incapacité aux Etats-Unis et dans le monde.

Les antipsychotiques constituent le traitement principal de la schizophrénie, mais environ 30% des patients sont résistants aux antipsychotiques standards. La clozapine était largement disponible depuis des décennies et reste le seul médicament approuvé pour le traitement de la schizophrénie résistante. Les essais cliniques ont démontré sa supériorité dans la réduction des symptômes psychotiques. En outre, la clozapine est aussi le seul médicament approuvé pour réduire le risque du comportement suicidaire récurrent chez les patients atteints de schizophrénie. Toutefois, la clozapine pose un risque accru d'agranulocytose et a par conséquent une exigence unique pour un suivi régulier de la numération formule sanguine. Le système de surveillance de la clozapine a été très efficace dans la quasi-élimination des décès dus à une agranulocytose.

Les auteurs ont réalisé une étude de cohorte pour comparer l'efficacité et la sécurité d'initier soit la clozapine ou un autre médicament antipsychotique oral chez des patients atteints de schizophrénie résistante. Les données provenaient de 45 états en utilisant des fichiers Medicaid Analytic eXtract (MAX) entre 2001 et 2009, ce qui facilite le recrutement puisque Medicaid est le programme d'assurance médicale pour la majorité des personnes atteintes de schizophrénie aux Etats-Unis.

Les patients étaient inscrits à Medicaid, âgés de 18-64 et l'antipsychotique administré n'était pas prescrit durant les 365 jours précédant la date de début de l'essai clinique.

Les patients souffrant d'une perturbation des neutrophiles, de myocardite, de tumeurs malignes, d'épilepsie, d'Alzheimer ou d'autres maladies dégénératives du cerveau ont été exclus. Les patients utilisant les NAP dans les 60 jours avant la date fixée pour le début de l'essai clinique ont également été exclus.

Comme un indicateur de la résistance au traitement, les patients devaient avoir au moins une hospitalisation pour schizophrénie et bénéficiaient d'une prescription d'au moins 2 antipsychotiques standards différents. Ces conditions ont permis de sélectionner un groupe de patients qui, en dépit de l'adhésion adéquate au traitement antipsychotiques standard, a la preuve de la résistance au traitement cliniquement significative. Les patients sont répartis en 2 groupes le premier recevant la clozapine N = 3.123 (52 % de sexe masculin et 48 % de sexe féminin, âge moyen 39.2) et le deuxième recevant un antipsychotique standard N = 3.123. (51.7% de sexe masculin et 48.3% de sexe féminin, âge moyen 38.6).

Au cours de l'année suivant le début du traitement, les patients recevant la clozapine avaient plus de consultations externes pour rechute de la schizophrénie (moyenne = 63,32 [SD = 72,55] par rapport aux 50,61 [SD = 65,31]; p, 0,0001), pour psychothérapie (moyenne = 8,31 [ SD = 23,25] par rapport à 6,21 [SD = 17,69]; p, 0,0001), et un nombre similaire de contacts avec les services psychosociaux (moyenne = 7,98 [SD = 33,62] par rapport à 8,91 [SD = 33,60]; p = 0,277).

L'initiation de la clozapine a été significativement associée à une diminution du taux d'admission à l'hôpital psychiatrique (risque ratio = 0,78, IC à 95% = 0,69 au 0,88), l'indice de l'arrêt antipsychotique (hazard ratio = 0,60, IC 95% = 0,55-0,65), et l'utilisation d'un antipsychotique supplémentaire (hazard ratio = 0.76, 95% CI = 0,70 au 0,82).

La clozapine a été associée à une augmentation significative de l'incidence du diabète sucré (2,8% pour la clozapine contre 1,4% pour la norme antipsychotique; hazard ratio = 1,63, IC à 95% = 0,98 à 2,70), de l'hyperlipidémie (12,9% pour la clozapine contre 8,5% pour antipsychotique norme; hazard ratio = 1,40, IC à 95% = 1,09 à 1,78), et de l'obstruction intestinale (0,9% pour la clozapine contre 0,3% pour antipsychotique norme; hazard ratio = 2,50, IC à 95% = 0,97 à 6,44).

Il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes dans l'incidence des comportements d'automutilation (hazard ratio = 1,12, IC à 95% = 0,58 à 2,15) ou pour la survenue de thrombo-embolie veineuse (risque Ratio = 0,66, IC à 95% = 0,40 à 1,09).

Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes étudiés pour le risque de mortalité toutes causes confondues (hazard ratio = 1.15, 95% CI = 0,75 à 1,77, risque relatif = 1,38, IC à 95% = 0,55 à 3,42). Cette observation a été également soutenue par l'analyse qui a examiné la mortalité aussi longtemps que les patients ont été observés en prenant l'antipsychotique (hazard ratio = 1,35, IC à 95% = 0,72 à 2,53).

Dans cette cohorte de patients atteints de schizophrénie résistante les auteurs ont constaté que la clozapine était plus efficace qu'un antipsychotique standard sur le risque d'admission à l'hôpital, l'arrêt de l'antipsychotique, et le changement de l'antipsychotique.

Les données cliniques générées dans cette analyse peuvent être sujettes à des biais de surveillance des effets indésirables connus pour être associés à la clozapine. Les cliniciens pourraient être plus susceptibles d'évaluer, identifier et diagnostiquer ces effets indésirables chez les patients traités par la clozapine, d'autant plus que le suivi régulier de granulocytes est nécessaire pour la clozapine mais pas pour les standards. Ceci conduirait à une plus grande détection de ces résultats chez les patients traités à la clozapine. Cependant, des cas d'agranulocytose ou de myocardite ont été rares, même parmi les initiateurs de la clozapine.

Les avantages observés associés à la clozapine pour l'arrêt du traitement et l'admission à l'hôpital peuvent ainsi en partie refléter les effets des soins cliniques de meilleure qualité plutôt que l'agent antipsychotique lui-même. La constatation que les patients sous clozapine avaient reçu plus de soins ambulatoires que les patients prescrits antipsychotiques classiques suggère que la prestation de services plus intensives, peut-être en partie à cause des exigences de surveillance et peut contribuer à l'efficacité supérieure de la clozapine.

Contrairement à certains rapports antérieurs qui ont trouvé une utilisation de la clozapine pour être associés à une mortalité réduite, les auteurs n'ont trouvé aucune différence significative de mortalité entre clozapine et antipsychotiques classiques. Cependant, parce que le nombre de décès dans la présente étude était faible et les intervalles de confiance étaient larges, des avantages ou des inconvénients de la clozapine concernant la mortalité importantes ne peuvent pas être exclus. D'autres études sont nécessaires pour enquêter sur cette question importante.

En conclusions, chez les adultes atteints de schizophrénie résistante en comparant la clozapine par rapport à un autre antipsychotique standard, la clozapine était associé à une plus grande efficacité avec résultats importants. L'augmentation d'une utilisation judicieuse de la clozapine est garanti avec une vigilance de prévenir et de détecter les effets indésirables graves.

Dr Zemama Hanane

Service de psychiatrie

CHU Hassan II

Le 27/02/2016


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