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La combinaison de la varénicline et le bupropion dans l’initiation au sevrage tabagique


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Le tabagisme est une cause majeure de mortalité et de morbidité dans les États-Unis et dans les pays développés à travers le monde. Selon des études récentes, le tabagisme est encore plus mortel que l'on pensait précédemment. Le taux de mortalité des patients fumeurs est près de trois fois plus élevé que chez les non-fumeurs et l'arrêt du tabac réduit notablement le risque de mortalité liée au tabagisme. Malheureusement, malgré les pharmacothérapies actuelles, qui incluent les patchs de nicotine, la varénicline, et le bupropion à libération prolongée, le taux de réussite reste faible, avec moins de 25% des fumeurs qui restent abstinents une année après le traitement.

Pour augmenter l'efficacité du traitement de désaccoutumance au tabac, les auteurs ont développé et validé un traitement visant à fournir au fumeur plus de chance de sevrage, tout en minimisant les risques et les effets secondaires. Selon cette stratégie, les fumeurs avaient initialement reçu un traitement par les timbres de nicotine, 2 semaines avant la date fixée pour l’arrêt de la consommation du tabac. Ce traitement était bien toléré et a permis d’améliorer la durée d’abstinence. Des études antérieures ont montré également que les fumeurs qui n’ont pas diminué leur consommation de plus de 50% durant la première semaine, ont eu une période d’abstinence beaucoup plus faible par rapport a ceux qui ont réduit leur consommation de tabac de plus de 50%. L'utilisation de ce marqueur précoce de la réponse au timbre de la nicotine a permis de guider le traitement ultérieur, les auteurs ont pu prévenir environ 10% d'échecs thérapeutiques chez les non-répondeurs au patch en modifiant le traitement avant la date fixée pour le sevrage, soit par le passage à la varénicline ou l’augmentation des doses de la thérapie de remplacement par la nicotine avec le bupropion.

Étant donné que la varénicline et le bupropion ont des mécanismes d'action différents, il est raisonnable de supposer que leurs effets thérapeutiques pourraient être additifs. Ce raisonnement a été soutenue par les enquêtes récentes suggérant que le traitement de combinaison avec la varénicline et le bupropion a été bien toléré et potentiellement très efficace.

Les auteurs de ce travail ont mené une étude en double aveugle, dans lequel la réponse précoce au traitement au patch de nicotine était évalué dans une phase initiale, les non-répondeurs au patch de nicotine qui ont échoué à diminuer de 50% leur consommation (évaluée à l'aide d'air expiré CO) ont été randomisés pour recevoir soit la varénicline avec le bupropion (N = 113) ou de la varénicline et un placebo (N = 109).

C’est une étude qui portait sur des fumeurs adultes exprimant un désir d'arrêter de fumer qui ont été recrutés par les journaux, la radio et les publicités à la télévision. Pour être admissibles, les participants devaient avoir un âge entre 18 et 65 ans, se déclarant fumeur d’une moyenne de plus de 10 cigarettes par jour durant les trois années cumulées, avoir un niveau de CO dans l’air expiré supérieur à 10 ppm, ainsi qu’ils ont accepté de signer un consentement éclairé.

728 sujets ont était dépisté, uniquement 349 participants ont été inscrits, 222 était non répondeur au patch de nicotine. Ils étaient réparti au hasard en deux groupes 113 participants ont été mis sous la varénicline en association avec le bupropion et l’autre sous varénicline avec placebo qui étaient identiques en apparence. Après dépistage et inscription à l'étude, les participants ont été vu dans le centre de recherche chaque semaine durant les 2 semaines avant la date présumé d’arrêt de la consommation tabagique et 11 semaines aprés. A chaque session, il a été fourni un soutien bref (15 minutes), et des matériaux d'essais cliniques ont été distribués : agendas des fumeurs et des mesures de CO expiré air ont été prélevés à chaque session.

Le dosage des patchs à la nicotine a été basée sur le niveau de CO dans l'air expiré initialement; les participants avec des niveaux de CO plus de 0,30 ppm au départ avaient reçu 42 mg / jour (deux patchs / jour de 21 mg), et le reste des participants ont reçu un seul timbre de 21 mg / jour.

La réduction de la dose de médicaments a été autorisée en cas d'effets indésirables. Le schéma posologique de titrage a été utilisé selon les recommandations à la fois pour la varénicline (0,5 mg une fois par jour les jours 1 à 3; 0,5 mg deux fois par jour les jours 4-7; et 1 mg deux fois par jour pendant 12 semaines) et le bupropion (150 mg jour pendant 3 jours, puis 150 mg deux fois par jour pendant 12 semaines).

Les caractéristiques démographiques et les antécédents de la consommation tabagique des participants étaient semblables dans les deux conditions de traitement. Dans l'ensemble, 45,7% étaient des hommes et 62,4% étaient de race blanche. L’âge moyen des participants était 44,1 ans. En moyenne, ils fumaient 20,7 cigarettes par jour pendant une durée moyenne de 26 années. Ils avaient eu une moyenne de 7,2 précédentes tentatives d'abandon, et le score moyen au test de Fagerström pour la dépendance à la nicotine était de 6,1, ce qui indique un niveau modéré de dépendance.

Le résultat principal était porté sur l’abstinence sur 4 semaines entre 8 et 11 semaines après la date fixée pour l’arrêt du tabac. Un effet significatif du traitement de combinaison avec la varénicline et le bupropion (39,8%) par rapport à la varénicline et le placebo (25,9%) a été noté (odds Ratio = 1,89, IC à 95% = 1,07, 3,35; p = 0,029). Toutefois cet effet significatif a été limité aux hommes fumeurs, pour lesquels le taux d'abstinence était 50,9% pour ceux recevant le traitement combiné et 19,6% pour ceux recevant la varénicline et le placebo. Chez les femmes fumeuses, il n'y avait pas de différence significative entre les deux conditions de traitement; les taux d'abstinence étaient de 29,3% pour ceux recevant le traitement combiné et 30,6% pour les recevant la varénicline plus placebo.

Dans un modèle de régression logistique, y compris le traitement, le sexe, et de leur interaction, l’interaction du sexe avec le traitement était significative (p = 0,013). Pour déterminer la mesure dans laquelle l’interaction du sexe et du traitement pourrait s’expliquer par d'autres données démographiques de base et la variable d'antécédent de tabagisme, ces variables ont été examinées en fonction du sexe. Aucun n’était trouvé, à l'exception du nombre moyen de tentatives d’arrêt précédentes, ce qui était plus élevé pour les hommes que pour les femmes (9,8 comparativement à 4,9; F = 7,04, df = 1, 217, p = 0,008). Toutefois, cette variable n'a pas tenu compte de l'interaction sexe par traitement, qui est restée significative après un nombre de tentatives de renoncement qui a été inscrit en tant que covariable dans le modèle de régression logistique.

Basé sur les résultats rapportés par une autre étude, l’interaction de traitement avec les niveaux de dépendance à la nicotine et la consommation de cigarettes ont été examinés. L'interaction entre dépendance et traitement était significative (p = 0,009), avec une abstinence de plus en plus croissante chez les fumeurs avec une dépendance élevé, mais pas chez les fumeurs ayant un faible niveau de dépendance. Alors que l’interaction traitement et consommation de cigarette n’était pas significative.

Après six mois de suivi, le point de l'abstinence à 6 mois a montré un résultat similaire à celle de l'abstinence à la fin de traitement, avec une interaction significative traitement-sexe (p = 0,06) et une interaction significatif traitement-dépendance à la nicotine (p = 0,006); l'interaction du traitement et la consommation de cigarettes n’était pas significative.

Le traitement combiné varénicline et bupropion est plus efficace que la varénicline et le placebo chez les hommes fumeurs (29,1% par rapport à 10,9%; odds ratio = 3,36 effet, IC à 95% = 1,12, 10,06; p = 0,03), et en cas de fumeurs à forte dépendance (29,2% contre 10,0%; odds ratio = 3,71, IC à 95% = 1,46, 9,41; p = 0,006). Parmi les fumeurs lourds, le taux d'abstinence à 6 mois était plus élevé pour ceux recevant le traitement combiné que ceux recevant varénicline seul (25,4% contre 13,4%). Aucune différence significative n’a été détectés chez les fumeuses (22,4% par rapport contre 21,0%).

Les résultats de cette étude ont montré un bénéfice global de la combinaison du bupropion et la varénicline par rapport au patch à la nicotine chez les non-répondeurs. En outre, les hommes fumeurs et ceux qui ont un niveau élevé de dépendance à la nicotine semble avoir une réponse thérapeutique supérieur. Pour ces fumeurs, en fin de traitement les taux d'abstinence chez les personnes dans la combinaison de traitement étaient plus du double de ceux de fumeurs sous varénicline-plus-placebo. Cette différence de fin de traitement a été maintenue au point de suivi de 6 mois. En revanche, aucune différence statistiquement significative entre les deux traitements n’a été observée chez les femmes qui fument ou ceux avec un niveau inférieur de dépendance à la nicotine, bien que les intervalles de confiance à 95% pour les odds ratios ne peuvent empêcher un effet dans ces sous-groupes.

Les auteurs d’une autre étude ont trouvé les mêmes résultats bien que leur participants était répartis au hasard pour les deux traitements contrairement a ceux de cette étude, la répartition était en fonction de la réponse au patch de la nicotine.

L’explication de cette différence de réponse au traitement selon le sexe a été rapportée au modèle animal, certaines études ont montré que les mâles présentent une plus grande augmentation de récepteurs nicotiniques que les femelles après administration chronique de nicotine. En outre, une étude récente de l'imagerie cérébrale des fumeurs ont trouvé que chez les hommes, mais pas chez les femmes, une régulation plus importante de la hausse des récepteurs nicotiniques dans le striatum, région importante pour la toxicomanie et la récompense. L’ampleur de la régulation à la hausse du récepteur nicotinique, à son tour, a récemment été montrée pour prédire la rechute du fumeur. Par conséquent, il est concevable que le bupropion et ses métabolites, agissant comme antagonistes des récepteurs nicotiniques.

En outre cette différence sexuelle a été rapportée à la différence des récepteurs striataux dopaminergique D2/D3, ce qui explique la faible régulation chez les hommes fumeurs en comparaisant avec les femmes fumeuses. Ainsi que chez les hommes; il a était démontré qu’il y a une libération plus importante de la dopamine en réponse à l'abus des drogues, ce qui suggère qu'ils sont plus dépendants à la stimulation dopaminergique suite a la consommation du tabac. Il a été démontré que la varénicline influence la transmission dopaminergique striatale à la fois en améliorant la libération de dopamine et en régulant à la hausse la dopamine au niveau des récepteurs D2 / D3. En revanche, le bupropion, améliore la transmission de la dopamine par un mécanisme distinct, en bloquant la recapture de la dopamine.

En résumé, sur la base de l'importance de l'amélioration du taux d'abstinence et une excellente innocuité avec une meilleur tolérance, l'utilisation de la combinaison du traitement par la varénicline et le bupropion doit être en première intention chez les hommes fumeurs fortement dépendants qui n’ ont pas répondu aux patchs de nicotine après une semaine de traitement.

Dr Zemama Hanane

Service de psychiatrie

CHU HassanII Fès

Le 26/11/2014


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