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Un biomarqueur inflammatoire comme Prédicteur de la réponse au traitement antidépresseur par Escitalopram et Nortriptyline


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Les troubles dépressifs sont considérés comme d’autant plus invalidants qu’une grande proportion de patients qui ne répond pas aux traitements. Il a été proposé que la réponse au traitement antidépresseur pourrait être améliorée en personnalisant le traitement avec l'utilisation de biomarqueurs facilement mesurables par des méthodes non invasives.

Par ailleurs, plusieurs éléments de preuve impliquent les facteurs immunitaires et l'inflammation dans la pathogenèse de la dépression et des mécanismes de réponse au traitement antidépresseur. Ainsi, des taux élevés des marqueurs d'inflammation systémique ont été associés à la dépression. Par ailleurs, différents effets de la noradrénaline et de la sérotonine sur l'inflammation suggèrent que les biomarqueurs inflammatoires pourraient prédire des résultats du traitement par les antidépresseurs affectant les taux de ces neurotransmetteurs.

La noradrénaline inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires Th1, y compris le facteur TNF-α par les globules blancs, et la microglie par leur action sur les récepteurs B2.

La sérotonine inhibe la production de cytokines Th2 telles que l'interleukine 6 (IL-6).

Les antidépresseurs qui affectent la noradrénaline et la sérotonine affectent également l'immunité. Alors que les antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline suppriment les cytokines de type Th1 et décalent la balance vers l'immunité humorale, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine réduisent la production de cytokines de type Th2 et décalent la balance vers la réponse immunitaire cellulaire.

La Nortriptyline, un antidépresseur tricyclique dont le mode d'action principal est l'inhibition de la recapture de la noradrénaline, inhibe également la migration des globules blancs polynucléaires vers le site d'inflammation.

Les cytokines inflammatoires affectent également le métabolisme de la sérotonine et de la noradrénaline de différentes manières: tandis que le TNF-α augmente l'expression du transporteur de la sérotonine par les astrocytes, réduisant potentiellement les taux de sérotonine intracellulaire cérébrale, l'interleukine 1 (IL-1) augmente la production de la noradrénaline dans l'hypothalamus.

Ces données ont conduit les auteurs, à formuler l'hypothèse que les niveaux pré-thérapeutiques de l'inflammation systémique pourraient prédire la réponse thérapeutique à l'inhibiteur de recapture de la sérotonine (l’escitalopram) et l’inhibiteur de la recapture de la noradrénaline (la nortriptyline) dans le trouble dépressif majeur.

Des études antérieures ont montré que des niveaux de base des biomarqueurs inflammatoires prédisent la réponse à une monothérapie antidépressive et ont été associés à la résistance globale aux antidépresseurs ou la persistance de symptômes dépressifs chez les personnes traitées. Toutefois, aucune étude n’a encore examiné la valeur prédictive des biomarqueurs inflammatoires quant à la réponse à des traitements alternatifs.

Un certain nombre de protéines dans le sang peuvent être utilisées comme marqueurs de l'inflammation systémique. Les auteurs ont choisi la protéine C-réactive (CRP), une protéine de la phase aiguë de l’inflammation, produite par le foie en réponse à l'interleukine 1b (IL-1b). Ce choix est motivé par plusieurs éléments: test disponible dans la plupart des laboratoires, le niveau de CRP ne change pas au cours de la journée, ni par rapport aux repas. Aussi, la CRP est stable dans des échantillons biologiques stockés. Aussi, de tous les biomarqueurs inflammatoires évalués, la CRP a le plus grand niveau de preuve pour les associations cohérentes avec la dépression, ses facteurs de risque, et des résultats du traitement.

Les auteurs ont analysé les données de l’étude des traitements de la dépression basés sur le génome, réalisée dans neuf centres européens de psychiatrie universitaire, comparant le traitement par Escitalopram et par Nortriptyline dans la dépression.

468 personnes ayant un diagnostic de trouble dépressif majeur ont été inclues dans l’étude, le diagnostic a été porté moyennant des entretiens semi-structurés pour l'évaluation clinique en neuropsychiatrie. Ont été exclus, les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de bipolarité, ainsi que ceux ayant des symptômes psychotiques et ceux ayant une contre-indication aux traitements utilisés. Ils ont été répartis de façon aléatoire dans deux groupes, l’un recevant l'Escitalopram, l’autre la Nortriptyline durant une période de 12 semaines. Pour 51,5% de ces participants, soit 241 patients, les auteurs ont pu avoir des échantillons de sérum de référence de CRP.

L’Escitalopram a été initié à une dose de 10 mg/j et titré à une dose moyenne de 17 mg/j (intervalle de 5-30 mg/j). La Nortriptyline a quant-à elle été initiée à la dose de 50 mg/j et titrée à une dose moyenne de 106 mg/j (intervalle de 50 à 200 mg/j).

Parmi les participants pour lesquels les données de CRP étaient disponibles, 115 ont reçu l'escitalopram et 126 la nortriptyline. Parmi ceux-ci, 179 (74,3%) ont complété au moins huit semaines de traitement. Les deux traitements ont montré une efficacité comparable dans la réduction des symptômes dépressifs.

Concernant l’humeur, le critère de jugement principal était le score total sur l'échelle de dépression MADRS, administré toutes les semaines. Les autres évaluations comprenaient l’Échelle de dépression de Hamilton (HAM-D), le Beck Depression Inventory (BDI), et les dimensions de symptômes découlant d'une analyse factorielle: l'humeur observée, les symptômes cognitifs et les symptômes neurovégétatifs.

Les auteurs ont mesuré la CRP dans le sérum à partir d'échantillons de sang périphérique obtenus avant l'initiation du traitement antidépresseur, en utilisant un dosage par turbidimétrie à haute sensibilité immunitaire.

Pour l’analyse statistique, les auteurs ont utilisé des modèles à effets mixtes pour des mesures répétées, appliquées dans l'environnement STATA. 54% des patients avaient des valeurs de CRP de base indiquant de faibles niveaux d'inflammation systémique, 26% avaient des valeurs modérées, 15% avaient des valeurs élevées, et seulement 4% avaient des valeurs suggérant une inflammation aiguë.

Les niveaux de base d'inflammation systémique étaient positivement corrélés à l'IMC et l'âge, mais n’étaient pas liés à la sévérité initiale de la dépression ou au sexe.

Les niveaux de base de l'inflammation ne différaient non plus, pas significativement entre les patients recevant l'escitalopram et les patients ayant reçu la nortriptyline.

Des valeurs augmentées de la CRP initiale, prédisaient une aggravation de la symptomatologie dépressive au terme de l’étude, avec une aggravation d'environ 1 point sur l'échelle MADRS par déviation standard de CRP.

Par ailleurs, l'escitalopram était moins efficace pour les personnes ayant des niveaux élevés d'inflammation systémique. Ainsi, une augmentation d'un écart-type dans la valeur de base de la CRP a été associée à une aggravation de 2,7 points des résultats sur l’échelle MADRS.

Parmi les participants traités par nortriptyline, des niveaux plus élevés de l'inflammation systémique au départ ont été associés à un meilleur résultat sur l’évaluation de la dépression, avec une augmentation de 0,6 points sur les scores de l’échelle MADRS par déviation standard de CRP, toutefois, cette augmentation n’était pas significative.

Moyennant une estimation des effets marginaux, les auteurs suggèrent que pour de faibles niveaux d'inflammation systémique, l'escitalopram a conduit à une amélioration de 3 points de plus sur l’échelle MADRS comparativement avec la nortriptyline, et pour des niveaux modérés à élevés d'inflammation systémique, la nortriptyline a permis une amélioration de trois points de plus sur l’échelle MADRS que l'escitalopram.

Les auteurs ont conclu à des résultats similaires moyennant l’auto-évaluation par le BDI.

Par ailleurs, un certain nombre de facteurs sont connus pour influencer le taux sérique de CRP: maladies inflammatoires, maladies auto-immunes, médicaments anti-inflammatoires, le tabagisme et le poids corporel. Ces facteurs confondants ont été pris en considération et n’avaient pas d'impact significatif sur les résultats.

Dans cette étude ayant porté sur 241 patients souffrant de dépression, les auteurs ont trouvé que la CRP, un biomarqueur facilement accessible de l'inflammation systémique, prédit de façon différentielle la réponse à l'escitalopram et à la nortriptyline. La valeur de l'effet de la prédiction a suggéré que l'utilisation de ce marqueur biologique dans le choix d'un antidépresseur peut améliorer de façon significative les résultats dans le traitement de la dépression.

Un avantage majeur de la CRP réside dans sa disponibilité, et la possibilité d’être obtenu à partir d'un échantillon de sang périphérique et sans que le patient soit à jeun.

Bien que cette étude soit la première à présenter une différence quant-à la prédiction par un biomarqueur inflammatoire de la réponse à un traitement antidépresseur inhibiteur de la recapture de la sérotonine comparativement avec un antidépresseur inhibiteur de la recapture de la noradrénaline, les résultats sont en accord avec la littérature.

Deux études antérieures ont constaté que des niveaux de base élevés de CRP ou cytokines pro-inflammatoires étaient associés à une réponse plus faible aux antidépresseurs inhibiteurs de recapture de la sérotonine principalement, y compris l'escitalopram, la fluoxétine et la venlafaxine à faible dose.

Bien qu'une étude n’a constaté aucun effet significatif du niveau d'inflammation de base sur la réponse thérapeutique à la sertraline chez les personnes souffrant de maladies cardiovasculaires, les taux de CRP dans la dite étude étaient 4 fois supérieurs à ceux de la présente étude, faisant que les données ne peuvent être comparées.

Dans des études antérieures utilisant la nortriptyline ou d’autres antidépresseurs tricycliques, une CRP élevée n'a pas été associée à une meilleure réponse au traitement antidépresseur, contrastant avec les constatations des auteurs de cette étude.

Un espoir supplémentaire pour les personnes ayant des niveaux élevés d'inflammation systémique provient d'une étude qui montre que ces derniers peuvent bénéficier davantage de l'exercice physique.

De façon générale, les éléments de preuve existant à ce jour prônent que l'inflammation systémique agit en tant que modérateur de la réponse au traitement antidépresseur.

Toutefois, la taille réduite de l'échantillon peut réduire la généralisation des résultats en dépit des niveaux élevés de signification statistique. Les études futures devraient tester la reproductibilité de la prédiction différentielle des taux de CRP quant-à la réponse au traitement antidépresseur par escitalopram et par nortriptyline et d'étendre les résultats à d'autres antidépresseurs et d'autres marqueurs de l'inflammation.

Dr Elayoubi Khadija

Service de psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 25/12/2014


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