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Association entre les antipsychotiques et le risque d'insuffisance respiratoire aiguë chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive


L'insuffisance respiratoire aiguë (IRA) est un événement potentiellement mortel qui a été lié dans les rapports de cas d'utilisation d'antipsychotiques, mais cette association manque de preuves. Une attention particulière devrait être accordée aux patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) surtout en matière de sécurité des médicaments car ces patients présentent un risque d’IRA et sont généralement traités par des antipsychotiques.

L’objectif de l’étude est de déterminer si l'utilisation d'antipsychotiques est associée à un risque accru d'IRA chez les patients atteints de BPCO.

Une étude cas-témoin basée sur la population a été menée auprès de tous les patients atteints de BPCO, nouvellement diagnostiqués avec IRA dans les hôpitaux ou les centres de soins d'urgence nécessitant une intubation ou une ventilation mécanique à partir du 1er janvier 2000 au 31 décembre 2011. Les patients atteints d'une IRA précoce, d'un cancer du poumon et d'une IRA cardiogénique, traumatique ou septique ont été exclus pour analyser l'IRA idiopathique.

L'utilisation d'antipsychotiques a été auto-comparée pendant les jours 1 à 14 (la période de risque selon les rapports de cas précédents) et les jours 75 à 88 (période de contrôle) précédant l'événement d’IRA. La classe d’antipsychotique, la voie d'administration et la dose ont également été examinées.

La BPCO est une maladie inflammatoire qui touche actuellement 210 millions de personnes dans le monde. L’une des principales causes de mortalité dans le monde et constitue le 8ème facteur d’handicap. L'insuffisance respiratoire aiguë est une complication grave qui survient fréquemment chez les patients atteints de BPCO pendant une exacerbation aiguë. Après un épisode d’IRA, 80% des patients atteints de BCPO sont ré-hospitalisés Et nécessitent des soins intensifs ; et 49% meurent après un an.

Au cours des dernières décennies, les auteurs ont signalé 12 patients exprimant des difficultés respiratoires extrêmes, détresses respiratoires aiguës, ou IRA nécessitant une intubation ou une ventilation mécanique en quelques heures et jusqu'à environ 10 jours après l'utilisation d'antipsychotiques. La plupart de ces patients ont pris des doses thérapeutiques d'antipsychotiques typiques ou atypiques par voie orale ou par voie parentérale, tandis que chez 3 patients, un surdosage a été identifié.

La moitié des patients ont utilisé de façon concomitante d’autres traitements comme les benzodiazépines et les antidépresseurs. Comme suggéré, l’inhibition des récepteurs sérotoninergiques, dopaminergiques et histaminergiques par les antipsychotiques peut entraîner une mauvaise activité des muscles respiratoires ou une dépression respiratoire centrale. Néanmoins, la sécurité d’utilisation des antipsychotiques chez les patients atteints de BPCO n'a pas été évaluée par des analyses bien fondées.

Un traitement inutile avec des antipsychotiques chez les patients atteints de BPCO pourrait être un problème majeur de sécurité d’utilisation en raison d'une proportion importante de patients utilisant ces médicaments pour des indications hors AMM. Bien que les risques de maladie métabolique et de mort subite par des antipsychotiques aient été expliqués, l'effet respiratoire de ces médicaments n'est généralement pas une considération clinique pour les patients atteints de BPCO.

Les auteurs ont donc mené une vaste étude d'observation pour quantifier l'association entre l'utilisation des antipsychotiques et le risque d'IRA chez les patients atteints de BPCO, à l'exclusion des maladies cardiogéniques, traumatiques et septiques comme principale cause. Ils ont ensuite examiné si le risque variait selon la classe d'antipsychotiques, la dose journalière, la voie d'administration, les agents individuels et l'affinité de liaison aux récepteurs des antipsychotiques.

L’étude cas-témoin a comparé l'utilisation de l'antipsychotique pendant la période immédiatement avant l'événement de l’IRA et pendant une période de contrôle antérieure pour chaque patient avec IRA. Cette conception de comparaison a été un moyen pour minimiser la variation interpersonnelle et le contrôle des co-variables dans le temps. L'adoption de cette conception suppose une exposition transitoire, aucune tendance temporelle dans l'exposition et un résultat aigu.

Les auteurs ont utilisé la base de données sur l'assurance-maladie longitudinale de Taiwan (LHID) du 1 er janvier au 31 décembre 2011, qui est un sous-ensemble de la base de données nationale sur la recherche sur les assurances maladie qui couvre 99% de la population taïwanaise inscrite dans les universités obligatoires et universelles.

Durant la même période, 2 ensembles de données LHID ont été analysés, chacun contenant 1 million de bénéficiaires sélectionnés au hasard et comprenant des informations précises et chiffrées concernant les diagnostics médicaux, les procédures et les médicaments préinscrits chez les patients hospitalisés, ambulatoires et de soins d'urgence. Le LHID a été largement utilisé pour étudier la sécurité des médicaments, y compris les événements respiratoires défavorables.

L'utilisation d'antipsychotiques a ensuite été évaluée en utilisant plusieurs approches. Les auteurs ont classé les antipsychotiques en typiques, atypiques, et ils ont mesuré la dose quotidienne moyenne d'antipsychotiques (dose quotidienne moyenne<0.25, entre 0.26-0.50, entre 0.51-1.00 ou>1.00). Ils ont également évalué la voie d'administration des antipsychotiques (orale ou toute injection). En outre, les antipsychotiques ont été classés en affinités élevées et faibles pour les récepteurs trouvés dans le système respiratoire central, y compris la dopamine D2, la dopamine D1, la sérotonine 5HT2A, histamine, et les récepteurs muscariniques M1.

Les auteurs ont également mesuré l'utilisation de sennosides (herbes laxatives communes) et d'opioïdes, qui ont servi respectivement de témoins négatifs et positifs. Les auteurs ne s’attendaient à aucune association entre les sennosides et l'IRA, mais ils s’attendaient à une augmentation de l'effet respiratoire adverse d’excès d'opioïdes ( > 1 dose quotidienne définie).

Les facteurs qui pourraient affecter l'utilisation des antipsychotiques ou provoquer l'IRA ont été mesurés séparément dans les 1 à 14 jours (période de cas) et 75 à 88 jours (période témoin) précédant la date d'indexation, y compris les suivants :

- les médicaments qui dépriment le système nerveux central, des anticholinergiques, des agents nuisibles aux poumons, des anti-inflammatoires stéroïdiens, des agents antiplaquettaires, des relaxants musculaires, des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des inhibiteurs des récepteurs de l'angiotensine, des statines et des médicaments pour la BPCO;

- Les auteurs ont évalué les co-médicaments et les comorbidités en fonction de tous les enregistrements des ordonnances remplies et de tout diagnostic de maladie dans tous les établissements de soins médicaux, respectivement.

Résultats

Les auteurs ont identifié 11 785 cas d'IRA dont 61 620 patients atteints de BPCO pendant une moyenne de 3,5 ans, ce qui correspond à un taux d'incidence de 3,5 pour 100 personnes-années. Après avoir appliqué les critères d'exclusion, 5032 cas incidents d'IRA ont été analysés. Les caractéristiques démographiques et cliniques de tous les patients atteints d'IRA et leurs comparaisons avec les témoins dans la conception de l'étude cas-témoin sont représentées dans les tableaux.

La plupart des patients atteints d'IRA étaient des hommes (3533 [70,2%]), avec un âge moyen (SD) de 74,4 (9,9) ans. ils ont un diagnostic de pneumonie (550 [10,9%] vs 392 [7,8%],) ou de cancer (388 : 7,7%), et ont des prescriptions pour les benzodiazépines et les non-benzodiazépines (1756 [34,9%] vs 1588 [31,6%]), opioïdes (398 [7,9% ] Contre 241 [4,8%],) et des agonistes P2 à action courte inhalée (1374 [27,3%] contre 965 [19,2%],) et des antagonistes muscariniques à action courte inhalés (585 [11,6%]. Vs 434 [8,6%] ;), bien que les différences entre les périodes soient inférieures à 5%.

590 patients (11,7%) ont rempli au moins 1 prescription de médicaments antipsychotiques au cours de la période d’étude de cas comparativement à 443 patients (8,8%) pendant la période de contrôle.

Les auteurs ont identifié les risques significativement accrus d'IRA avec l'utilisation des antipsychotiques typiques et atypiques. Une association linéaire dose-dépendante a été identifiée, le risque augmentant de 1,52 fois à 3,74 fois à mesure que la dose quotidienne d'antipsychotiques augmente. Les différences de risque d'IRA entre les antipsychotiques de faible et de haute affinité étaient significativement plus élevées pour la sérotonine 5HT2A et la dopamine D2 que pour d'autres récepteurs. L’utilisation de prochlorpérazine maléate et de prochlorpérazine méthane sulfonâtes, halopéridol decanoate, sulpiride, Quétiapine ou Rispéridone était associée à une augmentation significative du risque d'IRA allant de 1,80 à 2,34 fois.

Les résultats sont restés significatifs après exclusion des patients atteints de délire ou d'insuffisance cardiaque et de ceux qui ont utilisé des agonistes β2 à action brève et des antagonistes muscariniques à action courte. Le risque d'IRA n'a pas varié dans toutes les analyses de sous-groupes, y compris ceux avec BPCO sévère et chez les sujets asthmatiques.

Cette étude cas-témoin a révélé une augmentation globale de 66% du risque d'IRA pendant les 2 premières semaines d'utilisation d'antipsychotiques, indépendamment des facteurs cardiogéniques, traumatiques et septiques. L'association du risque de l’IRA avec l'utilisation d'antipsychotiques était dose-dépendante. Le risque de survenu est faible de 0,25 si la dose thérapeutique d'antipsychotiques quotidienne est diminué, et augmenté de plus de 3 fois avec dose thérapeutique d'antipsychotiques quotidienne augmentée. Le risque observé persistait sous 3 différentes conceptions d'étude, et le biais protopathique a été abordé en utilisant l'approche de temps de latence.

Les résultats de cette étude indiquent un effet négatif sur le système respiratoire menaçant la vie du patient, ceci a été décrit précédemment chez les patients prenant de l'halopéridol, chlorpromazine, pericyazine, droperidol, olanzapine, Quétiapine, ou Rispéridone et ont été signalés avoir développé une IRA, avec des signes d'hypoxie, coma et détresse respiratoire. L’IRA est survenue en dehors toute atteinte cardiaque, neurologique, allergique, ou d'autres anomalies respiratoires de plus, des cas d'IRA ont été détectés peu de temps après avoir augmenté la dose ou lors de surdose par les antipsychotiques, tandis que la cessation des antipsychotiques a conduit à la résolution des symptômes dans les 48 heures.

Cette étude basée sur la population ajoute des preuves de sécurité, mais elle met également en évidence les doses spécifiques qui doivent être prescrits avec prudence. Les auteurs recommandent que les professionnels de la santé soient vigilants quant aux signes d'IRA chez les patients atteints de BPCO et recevant des antipsychotiques, en particulier pendant la phase initiale du traitement. Le fait de changer le type d'antipsychotique peut ne pas atténuer le risque d'IRA, étant donné que les antipsychotiques typiques et atypiques présentent des risques similaires. Réduire la dose d'antipsychotricie semble être une stratégie plausible pour réduire le risque de l'IRA, mais ne pas l'éradiquer complètement, tandis que des doses élevées d'antipsychotiques devraient toujours être évitées autant que possible.

Il existe plusieurs voies plausibles sous-jacentes à l'IRA sous antipsychotique, bien que les mécanismes exacts ne soient pas clairs. Tout d'abord, des preuves ex vivo ont montré que les agonistes de la sérotonine 5HT2A, dopamine D1, et des récepteurs histaminique activent les voies respiratoire au niveau du tronc cérébral, effet qui pourrait être inhibé par les antipsychotiques. Deuxièmement, le blocage des récepteurs de la dopamine D2 pourrait induire une dystonie au niveau du larynx, entraînant potentiellement un stridor et une difficulté à respirer. Troisièmement, la perte de l'activité 5HT2A de la sérotonine dans la médulla pourrait conduire à l'effondrement des muscles des voies aériennes supérieures, ce qui constitue un autre résultat respiratoire défavorable potentiel après un traitement avec des antipsychotiques inhibiteurs du récepteur de la sérotonine 5HT2A.

Ces résultats ont soutenu tous les 3 mécanismes biologiques, mais ont indiqué que les antipsychotiques étaient plus susceptibles d'agir via la dopamine D2 et les récepteurs 5HT2A de la sérotonine pour induire l'IRA. Les auteurs ont également identifié un risque comparable d'IRA entre les antipsychotiques atypiques et typiques, qui ont des profils de liaison aux récepteurs uniques, preuve qui soutient à la fois les voies dopaminergiques et sérotoninergiques.

Dr Taoufiq Tabril
Service de psychiatrie
CHU Hassan II Fès
Le 26/01/2017


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