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Amélioration rapide des symptômes schizophréniques aigues sous perfusion de Nitroprussiate de sodium : Un essai randomisé contrôlé contre placebo, en double aveugle


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Bien que les théories dopaminergiques classiques dans la schizophrenie continuent d'être explorées, des données plus récentes suggèrent que d'autres anomalies peuvent jouer un rôle important dont la dérégulation de la voie Glutamate-oxyde d’azote(NO)-Guanosine monoiphosphate cyclique (cGMP). Ce dysfonctionnement glutaminergique est largement admis et rapporté dans plusieurs publications. En effet, il a été constaté la diminution des métabolites de l’NO et du cGMP chez les sujets schizophrènes comparés au sujets témoins. En outre, la privation pharmacologique ou génétique du NO et Glutamate induit un comportement psychose-like chez les rats. Ces comportements psychose-like créés chez les animaux sont complètement supprimés sous l’effet de perfusions nitroprussiate de sodium. Le mécanisme précis par lequel le nitroprussiate de sodium produit de tels effets reste incertain, mais, en plus de générer de l'oxyde nitrique dans le cerveau et augmenter la production du cGMP, il peut aussi moduler l’activité des récepteurs NMDA. Ces observations ont mené à l'hypothèse que le nitroprussiate de sodium pourrait bien améliorer les symptômes de la schizophrénie.

Dans cette étude, il a été question donc d’étudié l'efficacité du nitroprussiate de sodium à des faibles doses (0,5 ug / kg / min pendant 4 heures) administré par voie intraveineuse à des patients atteints de schizophrénie qui prennent des antipsychotiques actuellement disponibles et de mesurer chez eux les changements en matière de signes positifs, négatifs, d'anxiété et de symptômes dépressifs, et ce sur quatre semaine.

Les patients ont été recrutés dans les établissements de santé mentale communautaire à Ribeirao Preto, au Brésil, avec un diagnostic de schizophrénie en rechute et nécessitant une prise en charge hospitalière. Les patients répondant aux critères d’inclusion ont été informé ainsi qu’un membre de leur famille avant d’être hospitalisés dans l’un des deux lits à l’hôpital universitaire réservés pour l’étude.

Vingt patients dont 14 hommes et 6 femmes allant de 19-40 ans ont été désignés à recevoir au hasard soit le nitroprussiate de sodium soit un placebo. Les malades ont bénéficié d’un examen physique, un ECG et une recherche de toxiques sanguine et urinaire. Après une période de 48 heures sans changement de médication, les patients ont été répartis au hasard en groupe nitroprussiate de sodium (à la dose de 0.5 μg/kg/min en 4 heures) et groupe placebo (perfusion de solution glucosée). Le traitement a été administré en une seule perfusion en présence d’un anesthésiste qualifié et d’un chirurgien cardio-thoracique.

Toutes les heures pendant les 4 heures de perfusion, le participant a été interviewé par le même psychiatre à l'aide du BPRS-18 et le PANSS. Un monitoring cardiovasculaire et pulmonaire a été conduit. Après la perfusion on invite le patient à s’exprimer librement sur son vécu de la perfusion en vue de déceler d’éventuels désagréments subis pendant l’administration du traitement. Aucun changement dans les médicaments antipsychotiques n’a été autorisé pendant 7 jours. Les participants sont restés hospitalisés pendant 4 semaines. Les échelles UKU et AIMS ainsi que certaines mesures physiologiques ont permis de guetter les effets secondaires du traitement. La taille de l’échantillon a été fixée à un minimum de 8 patients par groupe. Les données cliniques, démographiques et comportementales ont été analysées à l’aide du logiciel SPSS version 17.0.

Concernant les résultats de l’étude, aucune différence significative dans les caractéristiques des groupes n’a été relevée. Avec une moyenne d’âge de 25ans. La comparaison entre le nitroprussiate de sodium et le placebo a révélé un effet rapide et significatif du nitroprussiate de sodium sur BPRS-18 par rapport au placebo. Cette différence était évidente à partir de la deuxième heure et a persisté pendant toute la durée de la période d'observation de 4 semaines. Cet effet significatif de nitroprussiate a été retrouvé chez la plupart des participants, et qui a concerné toutes les sous-échelles du BPRS-18 ce qui dénote l’effet de cette molécule sur un large éventail de symptômes schizophréniques. La sous-échelle mesurant les symptômes dépressifs et anxieux montre des résultats similaires à ceux des troubles de la pensée. Les scores des sous-échelles PANSS montre également une différence significative entre le groupe nitroprussiate de sodium et le groupe placebo.

Quant à la sécurité d’utilisation, Aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre le nitroprussiate de sodium et le groupe placebo dans aucun des paramètres physiologiques évalués (pression artérielle systolique, diastolique, la saturation en oxygène, FC) au départ et à 60, 120, 180 et 240 minutes après l'injection. Les résultats pour l’échelle AIMS en pré et post-traitement n’a révélé aucune différence entre les deux groupes.

Pour le score UKU, avant le traitement deux patients présentaient des scores élevés d’asthénie /lassitude / fatigabilité accrue et indifférence émotionnelle. Et un autre patient des scores élevés d’hypokinésie/akinésie. Après le traitement, ces scores ont passé des chiffres sévères à des chiffres modérés.

Ces différences sont associées à une augmentation modérée dans le nombre d'effets indésirables dans le groupe nitroprussiate de sodium.

Aucun des patients dans l'étude n’a nécessité une quelconque intervention médicale. Après la perfusion, tous les patients ont repris le traitement habituel. Après 7 jours, il a été noté moins de changement de prescriptions chez le groupe nitroprussiate de sodium en comparaison avec le groupe placebo.

Dans l’ensemble, cet essai propose un traitement qui agit rapidement et dont l’effet est durable avec une sécurité d’usage et qui permet d’améliorer les symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie, et aussi les symptômes anxieux et dépressifs après une seule perfusion intraveineuse.

Ces résultats sont importants dans la mesure où les médications actuellement disponibles posent des problèmes de délai d’action, d’efficacité et des effets secondaires.

Le mécanisme d'action du nitroprussiate de sodium reste à élucider. Il pourrait s’agir d’un effet vaso-moteur favorisant l'augmentation de la perfusion cérébrale modulée par l'NO. Toutefois, cet effet sur le système vasculaire n'a pas été observé dans les mesures physiologiques. Ce constat n'est pas surprenant vu la faible dose utilisée très en deçà des doses vasoactives. Et sans parler aussi du caractère rapidement réversible de cet effet (10min) ne peut pas expliquer l’effet thérapeutique durable. L'interaction pharmacocinétique entre le nitroprussiate de sodium et les antipsychotiques utilisés ne peut non plus expliquer cette amélioration parce que les voies métaboliques empruntées ne sont pas les mêmes.

L’explication la plus plausible du mécanisme d’action du nitroprussiate de sodium serait liée à sa capacité de moduler la voie NMDA-oxyde d’azote-cGMP. Le récepteur NMDA est dysfonctionnel dans la schizophrénie et la modulation de l'activité de ce récepteur semble avoir un effet thérapeutique. Le taux LCR du cGMP est bas chez les schizophrènes par rapport aux sujets témoins, et le traitement par des antipsychotiques semble augmenter ce taux. Aussi non seulement les taux plasmatiques et sanguins des métabolites de l’oxyde d’azote paraissent réduits chez les schizophrènes par rapport aux témoins sains ; mais aussi ces taux paraissent inversement corrélés à la sévérité des signes négatifs. Tous ces arguments plaident en faveur d’un rôle crucial de cette voie dans la schizophrénie.

Le nitroprussiate de sodium génère de l'oxyde d’azote, augmente la production du cGMP, parait avoir un effet modulateur des récepteurs NMDA indépendant de sa capacité à générer le NO, et tout ceci pourrait bien expliquer l’effet du Nitroprussiate de sodium mis en évidence dans cet essai. Cependant les résultats de ce travail doivent être considérés comme préliminaires du fait du nombre limité des participants et le stade de la maladie qui n’est pas très évolué. Mais l'inconvénient majeur de cette étude est l’impossibilité de démontrer l'efficacité du nitroprussiate de sodium au-delà de 48 h, parce qu’il a été autorisé de rajouter des traitements (Analgésiques, benzodiazepines) après 48h et de modifier les antipsychotiques après 7 jours.

En conclusion, il peut être fortement présumé que le nitroprussiate de sodium est en effet efficace sur les symptômes de la schizophrénie et permet une réduction significative des symptômes positifs, négatifs et anxio-depressifs pendant une durée cliniquement significative, avec une sécurité d’usage, ce qui pourrait constitué une avancée majeure dans la prise en charge de la schizophrénie. De futures études doivent confirmer cette hypothèse et avancer la compréhension du mécanisme d’action ainsi que de la maladie elle même.

  • Dr Bout Amine
  • Service de psychiatrie
  • CHU Hassan II Fès
  • Le 15/07/2013

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