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Un essai contrôlé randomisé en double aveugle portant sur le lithium et le divalproex dans le traitement de la manie chez les sujets âgés atteints d'un trouble bipolaire


Paru dans American Journal of Psychiatry, November 2017

 

Introduction

Le trouble bipolaire chez les patients âgés est associé au recours fréquent aux services médicaux, essentiellement de santé mentale, vu l’handicap persistant, l’augmentation des taux de mortalité, et l’augmentation du risque suicidaire et de démence. Des consensus guidant la prise en charge médicamenteuse de cette population restent limités et contradictoires.

Le lithium et le divalproex sont approuvés par la FDA (Food and Drug Administration) dans le trouble bipolaire et sont les thymorégulateurs les plus prescrits pour les patients âgés.

Méthodes

Les auteurs ont comparé la tolérance et l’efficacité du lithium et du divalproex chez 224 patients âgés de 60 ans ou plus, hospitalisés ou traités en ambulatoire, suivis pour un trouble bipolaire type I (selon les critères du DSM IV), et présentant un épisode maniaque, hypomaniaque ou mixte. Les participants ont été répartis aléatoirement, en double aveugle, ils ont reçu un traitement quotidien en monothérapie (lithium ou divalproate) pendant 9 semaines. Ils ont commencé par  300mg/jour de lithium et 500 mg/jour de divalproex , et ils ont augmenté progressivement les posologies après dosages sériques  au  j4, j9, j15, et j 21 et  à la semaine 6 et 9,  jusqu’à atteindre les concentrations sériques cibles de 0,80-0,99 mEq / L pour le lithium et  80-99 mg / mL pour le divalproex.

Des interventions comportementales standards ont été utilisées pour tous les patients. Le lorazépam a été utilisé à une dose maximale de 3mg/jour lorsqu’il y avait une anxiété, agitation ou insomnie.  Les patients avec une réponse inadéquate après 3 semaines malgré les mesures comportementales et le recours au lorazépam, ont reçu un traitement adjuvant par la rispéridone (0,5-1 mg/jour). Les antidépresseurs ou autres psychotropes pouvant interférer avec les résultats ont été arrêtés. L’efficacité a été évaluée par l’échelle d’évaluation de la manie de Young (YMRS), un score ≥ à 18 était un critère d’inclusion dans l’étude.  La tolérance du traitement a été évaluée par l’échelle d’évaluation des effets secondaires (the UKU Side Effect Rating Scale), en prenant en compte la proportion des patients atteignant les concentrations médicamenteuses cibles. Les patients ayant des effets secondaires sévères, ou retirant leur consentement, ou ayant un score YMRS > 40% par rapport à l’évaluation initiale ou développant un épisode dépressif majeur (un score sur l’échelle de Hamilton ≥ 18 sur 2 évaluations successives) ont été exclus de l’étude.

Résultats

L’âge du premier épisode maniaque variait de 9 à 82 ans. Dans l’échelle d’évaluation des effets secondaires, il n'y avait pas de différence significative entre les deux groupes concernant l’item somnolence / sédation, par contre le groupe lithium a présenté plus de tremblement (à la 9ème semaine et non la 3ème). Des proportions similaires des participants recevant le lithium et le divalproex ont atteint les concentrations sériques cibles (57% et 56% respectivement).

Parmi tous les participants à l'étude, le taux de réponse (défini comme une réduction d'au moins 50% du score YMRS) dans les groupes lithium et divalproex était 62,5% et 57,1% à la 3ème semaine, 78,6% et 73,2%   à la 9ème semaine respectivement. Le taux de rémission (défini par un score YMRS ≤ 9) était à la 3ème semaine 45.5% et 43.8% dans les groupes lithium et divalproex respectivement, et à la 9ème semaine était 69,6% et 63.4 % respectivement. L’analyse statistique ne conclut pas à une différence significative en termes de réponse thérapeutique et de rémission chez les deux groupes traités par le lithium et le divalproex. Cependant, Une amélioration longitudinale (changement par rapport à la base du score YMRS) a été en faveur du lithium, avec une meilleure amélioration des scores de la sévérité maniaque et le lithium a eu un effet supérieur à la 9ème semaine par rapport à 3ème. Cette efficacité légèrement supérieure du lithium a été retrouvée dans d’autres études dans la littérature.  

Il y’avait une corrélation significative entre le taux de concentrations sériques cibles et la réponse thérapeutique chez les 2 groupes. L’âge plus avancé (≥ 70) par rapport à l’âge (60-69), et l’état maniaque mixte (N = 52) comparé à l’état maniaque / hypomaniaque (N = 144) n'étaient pas associés à une différence significative dans les 2 groupes de traitement. De même pour le recours au lorazepam et la rispéridone, dont les résultats statistiques n’ont pas différés entre les 2 groupes de traitement.

Discussion

C’est le premier essai contrôlé randomisé chez les patients bipolaires âgés. Les taux de réponse et de rémission étaient importants, et moins de 20% de patients ont eu recours à des antipsychotiques adjuvants, bien que 34% des patients présentaient des symptômes psychotiques, et 50 % des patients étaient initialement hospitalisés. Aucun de ces deux thymorégulateurs n’était associé à une augmentation de taux des symptômes dépressifs. Une étude longitudinale européenne évaluant différents médicaments dans la manie des sujets âgés a rapporté un effet bénéfique des thymorégulateurs. STEP-BD (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder), l’une des études les plus larges conduits sur le trouble bipolaire a démontré que le lithium en monothérapie était associé à une rémission atteignant 42% chez les personnes âgées.  Les limites de cette étude étaient l’exclusion d’un nombre important de patients, essentiellement pour des raisons de sécurité, l’absence d’un groupe placebo, et la durée de l’étude (9semaines) qui ne renseigne pas sur l’efficacité et la tolérance à long terme.

Les résultats de cette étude suggèrent que les recommandations internationales du trouble bipolaire du sujet âgé devraient mettre l'accent sur une plus grande utilisation du lithium et moins d'exposition aux antipsychotiques. Cette approche peut être particulièrement appropriée chez cette population, car le lithium peut avoir un effet neuroprotecteur et anti-suicidaire, alors que les antipsychotiques peuvent être associée à des effets indésirables graves, y compris une mortalité prématurée.

Conclusion

Le traitement avec le lithium ou le divalproex à des concentrations sériques cibles, combiné avec une utilisation limitée de médicaments adjuvant (lozazepam, rispéridone à de faibles doses) a été toléré par les patients maniaques agés, et il a abouti à des résultats très satisfaisants.  Les deux thymorégulateurs employés dans cette étude pendant 9 semaines étaient efficaces, avec un avantage en faveur du lithium.

 

                                                                                               Dr Ouazzani Youssef

                                                                                              Service de Psychiatrie

                                                                                              CHU Hassan II Fès

                                                                                              Le 26/11/2017


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