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Traitements de potentialisation pour la dépression résistante: revue systématique et méta-analyse


Britich Journal of Psychiatry. January 2019

Introduction :

Le fardeau de la dépression résistante au traitement (DRT) est difficile à quantifier. Il a échappé à une définition universelle, mais il est répandu et englobe la gravité, la chronicité, la récidive,  l’admission à l'hôpital et une comorbidité beaucoup plus grandes avec des troubles psychiatriques et non psychiatriques que le trouble dépressif majeur non résistant (EDM).

 Malgré cela, l’EDM a été un domaine de recherche négligé. En effet, de nombreux études ont considéré les patients comme étant résistants au traitement s’ils ont échoué à un essai de traitement antérieur (contrairement aux lignes directrices les plus populaires), en partie parce qu'il s'agit là des critères d'inclusion fréquemment utilisés dans les essais cliniques. Ce n'est qu'en utilisant les critères moins stricts de la DRT que l'on disposait de preuves suffisantes pour une méta-analyse en 2015, et les auteurs ont rapporté une efficacité significative de la quétiapine, de l'aripiprazole, du lithium et de l'hormone thyroïdienne comparativement au placebo. Toutefois, cette preuve peut ne pas s'appliquer aux personnes atteintes de DRT plus grave.

Cette revue visait à qualifier et à quantifier les données probantes des traitements de potentialisation pour la DRT en utilisant la définition clinique la plus courante (c.-à-d. deux traitements ou plus qui ont échoué dans l'épisode actuel) et à comparer l'ampleur de l'effet, dans les interventions psychologiques et pharmacologiques.

 À notre connaissance, il s'agit de la première méta-analyse comparant les effets pré- et post-traitement de toutes les traitements d'augmentation dans les deux classes de traitement les plus populaires pour la dépression en pratique clinique. Plus précisément, les objectifs étaient de :

  1. Déterminer l'efficacité des interventions d'appoint pour le DRT en comparant les catégories de traitement (c.-à-d. pharmacologique ou psychologique), les classes (p. ex. antipsychotiques, thymorégulateurs) et les traitements individuels ;
  2. Fournir une indication de l'acceptabilité et de la tolérabilité de ces traitements. 

Méthodes

Le protocole de cet examen systématique a été publié dans PROSPERO (code d'enregistrement CRD42018088009), où tous les détails de la recherche sont disponibles et présentés conformément aux lignes directrices sur les éléments de rapport préférentiels pour les examens systématiques et les méta-analyses (PRISMA).

Seuls des essais contrôlés randomisés (ECR) d'au moins 10 participants et au moins un traitement d'augmentation approprié ont été inclus.

Les participants devraient être des adultes atteints de DRT, définie comme une dépression non admise malgré au moins deux traitements d'une dose et d'une durée adéquates entrepris dans l'épisode actuel (lignes directrices actuelles sur les pratiques exemplaires). Les changements d'antidépresseurs et les traitements psychologiques à l'intérieur d'une même classe (en plus des changements d'une classe à l'autre) ont été autorisés, car ils sont considérés comme des contributeurs valides à une définition du DRT. Les études incluant des patients souffrant de dépression psychotique ou bipolaire ont été exclus en raison de distinctions claires dans les traitements.

Les participants devraient avoir pris au moins un traitement de continuation avant la randomisation vers une nouvelle intervention (d'augmentation). Les mêmes critères d'admissibilité ont été utilisés pour les traitements de continuation et d'augmentation : les traitements pharmacologiques autorisés ont été inclus dans le Maudsley Treatment Inventory et les traitements psychologiques du National Institute for Health and Clinical Excellence depression guidelines. Les traitements de comparaison admissibles comprenaient un placebo, un autre agent pharmacologique, une autre intervention psychologique, une liste d'attente, un contrôle actif ou un traitement comme d'habitude (TAU).

Les études ont été évaluées par deux examinateurs (cotées " élevées, faibles ou imprécises ") dans neuf domaines : génération de séquences, dissimulation de l'attribution, aveuglement des évaluateurs de résultats, utilisation de l'analyse de l'intention de traiter, comparabilité des groupes randomisés au départ, différences entre sites dans les résultats, possibilité de déclaration sélective des résultats et présence de biais pour le profit (fidélité). Chaque étude a reçu une note globale de faible, modérée ou élevée.

La fourchette de durée de traitement permise, qui était de 6 à 26 semaines, a été modifiée de manière à inclure toute durée pendant laquelle on s'attend à ce que l'efficacité clinique a été signalée. Il s'agissait de tenir compte des fenêtres variables de l'efficacité clinique entre les différents mécanismes de traitement (p. ex. la kétamine, qui a des effets antidépresseurs rapides et bien documentés). En excluant la kétamine, le Maudsley Treatment Inventory recommande des durées de 6 semaines pour un effet clinique complet ; par conséquent, nous avons choisi d'inclure dans le sous-groupe les essais de moins de 6 semaines comme étant de " courte durée " (ce qui exclut les traitements à action rapide comme la kétamine) et ceux de plus de 26 semaines comme des traitements " de longue durée ".

Résultats

Après suppression des doublons, 2246 manuscrits des bases de données MEDLINE et ISI Web of Science (toutes les années jusqu'au 6 février 2018) et des recherches manuelles ont été examinées. Des 297 textes intégraux examinés, 39 articles décrivant 28 études étaient admissibles. Un organigramme PRISMA présente une ventilation du processus de recherche .

Sur les 28 ECR inclus, 5 461 participants à la DRT ont été mis en place. Toutes les interventions analysées étaient des études en groupes parallèles, avec dix essais (36 %) menés en Amérique du Nord, sept (25 %) en Europe, six (21 %) en Asie, quatre (14 %) sur plusieurs continents et un (4%) en Amérique du Sud. La taille moyenne de l'étude était de 199 (s.d. = 270, intervalle 20-1293). La durée des interventions variait de 5 jours (kétamine) à 18 mois (psychothérapie psychanalytique à long terme), avec une durée médiane de 6 semaines (intervalle interquartile = 2).

L'âge médian des participants était de 45 ans (intervalle interquartile = 4) et 66 % étaient des femmes. Toutes les personnes analysées présentaient une dépression non rétablies malgré au moins deux essais thérapeutiques adéquats dans l'épisode actuel. Au total, 15 études ont défini la DRT de façon entièrement rétrospective (en utilisant une durée minimale de 4 ou 6 semaines de traitements antérieurs), alors que 12 ont nécessité au moins un traitement non réussi rétrospectivement et un traitement non réussi de façon prospective. La plupart des études ne considéraient pas que les traitements psychologiques contribuaient à la définition de la DRT ; seuls Fonagy et al ont exigé un échec pharmacologique et un échec du traitement psychologique comme critères minimum d'admission à l'étude.

Principaux résultats : Les méta-analyses pré- et post-analyses ont indiqué une amélioration de la dépression dans toutes les interventions examinées (P <0,001).

 A partir de 23 études comprenant 3 246 participants, les traitements pharmacologiques ont donné un  « Effect Size (ES)» global de 1,15 (IC à 95 % : 1,01-1,29 ; I2 = 82,7). La catégorie des thérapies psychologiques comprenait 3 études totalisant 276 participants, montrant des effets similaires (ES = 1,43, IC à 95 % : 0,50-2,36, I2 = 95,3). Pour la majorité des analyses initiales effectuées, une grande hétérogénéité a limité l'interprétabilité des comparaisons . Les trois études à forte « Risk of Bias » RoB ont contribué de façon substantielle à cette hétérogénéité, démontrant des EE aberrantes faibles ou élevées et le sous-groupe des traitements actifs à court terme (lithium, métapropone) a montré une ES de 0,61 (IC à 95 % : 0,37-0,85, I2 = 0) ; leur retrait des méta-analyses a réduit considérablement l'hétérogénéité.

En revanche, les essais de traitement à long terme du lithium et de la psychothérapie psychanalytique étaient homogènes (ES = 0,67, IC à 95 % : 0,44-0,90, I2 = 4,6) et n'ont pas affecté l'hétérogénéité des analyses principales, de sorte qu'ils n'étaient pas exclus. Les effets de tous les essais sur placebo ont présenté des résultats semblables à ceux des études pharmacologiques de durée sous-thérapeutique (ES = 0,61) et étaient constamment inférieurs aux traitements actifs

Les interventions pharmacologiques sans taux élevé de RoB et ayant fait l'objet d'un essai pendant une durée thérapeutique avaient un ES de 1,19 (IC à 95 % : 1,08-1,30 ; I2 = 64,6).

Les médicaments ciblant le N-méthyl-D-aspartate (NMDA) ont montré les ES les plus consistants et les plus importants des classes pharmacologiques (ES = 1,48, IC à 95 % 1,25-1,71, I2 = 0), malgré des mécanismes d'action différents pour chaque agent.

Les stabilisateurs de l'humeur présentaient une ES globale de 1,12 (IC à 95 % : 0,92-1,31 ; I2 = 23,6), avec une faible hétérogénéité seulement. Le lithium était le stabilisateur de l'humeur le plus souvent étudié et avait un ES légèrement inférieur à celui de l'ensemble de la classe sans hétérogénéité (trois études ; ES = 1,00, IC à 95 % 0,81-1,20, I2 = 0).

Les antipsychotiques présentaient également une ES de 1,12 (IC à 95 % : 0,98-1,26 ; I2 = 75,0) et présentaient une hétérogénéité, probablement attribuable aux différences entre les traitements de cette classe. L'aripiprazole était l'antipsychotique le plus fréquemment évalué et a produit un effet constant dans quatre études (ES = 1,33, IC à 95 % : 1,23-1,44, I2 = 0).

Les médicaments ne relevant pas des mécanismes susmentionnés ont été regroupés (trazodone, buspirone, hormone thyroïdienne et dex- mécamylamine) et ont présenté un ES de 1,36 (IC à 95 % : 1,09-1,63, I2 = 46,4), comparable en termes d'hétérogénéité et ES aux autres traitements pharmacologiques.

L'ES globale des thérapies psychologiques (trois études ; ES = 1,43 ; IC à 95 % : 0,50-2,36) présentait une hétérogénéité substantielle (I2 = 95,3), probablement en raison de modalités thérapeutiques différentes que nous n'avons pas été en mesure de subdiviser davantage en raison du manque d'études. Dans cette analyse, la thérapie cognitivo-comportementale (TCC) présentait l'ES la plus élevée de tous les traitements individuels (une étude25 ; ES = 1,74), tandis que la psychothérapie psychanalytique était la plus faible (une étude12 ; ES = 0,59).

Résultats secondaires: Méta-analyses actives par rapport aux méta-analyses de contrôle (par paire).

Seules trois classes de traitement ont pu être examinées en raison de la disponibilité des données. Malgré l'hétérogénéité des thérapies et des études, ils ont proposé que les traitements psychologiques étaient plus bénéfiques que les soins habituels ou un contrôle actif (trois études ; ES = 0,45, IC 95 % : 0,09-0,81, I2 = 63,8). Les antipsychotiques se sont révélés efficaces comparativement au placebo (sept études ; ES = 0,38, IC à 95 % : 0,18-0,58, I2 = 59,4). Le nombre d'études sur les stabilisateurs de l'humeur était plus faible dans la comparaison par paires que dans les analyses pré-post en raison de la rareté des essais contrôlés par placebo, et elles n'étaient pas significativement plus efficaces que le placebo

Tolérabilité et acceptabilité

La tolérabilité et l'acceptabilité ont été définies différemment d'une étude à l'autre et n'étaient pas suffisamment homogènes pour être prises en compte de façon quantitative dans les méta-analyses.

Huit études ont rapporté le nombre total d'effets indésirables dans chaque groupe ; ils étaient plus élevés dans les groupes actifs que dans les groupes placebo pour la plupart des interventions, mais égaux entre les groupes actifs et les groupes placebo dans les essais sur la D-cyclosérine et la minocycline. Ce taux pourrait être fortement influencé par un grand nombre d'événements indésirables survenus chez une minorité de patients, et sur sept études faisant état du pourcentage de participants ayant subi au moins un événement indésirable, la plupart étaient similaires entre les groupes de traitement.

Le taux d'abandon le plus élevé a été observé dans l'intervention à la ziprasidone (41 % dans le groupe recevant la dose la plus faible). Il y avait un écart de plus de 10 % entre les participants de cette étude, ainsi que dans les études de Heresco-Levy et al16 (D-cyclosérine 23% contre placebo 11%) et Husain et al (minocycline 24% contre placebo 10%). Aucun abandon n'a été signalé dans les groupes d'essai de TCC de TAU et de TCC individuelle (deux participants se sont retirés du groupe TCC) ou de l'étude d'une semaine contrôlée par placebo au lithium (l'un ou l'autre groupe).

Discussion

Contrairement à la DRT, des progrès ont été réalisés en ce qui concerne l'efficacité comparative des traitements courants de l’EDM, comme en témoigne une méta-analyse récente et approfondie du réseau : Cipriani et al ont identifié plus de 500 essais randomisés à double insu sur la monothérapie antidépressive pour l’EDM (par opposition aux 28 que nous avons trouvés pour l'augmentation de la DRT) et ont constaté que tous étaient significativement plus efficaces que le placebo. Une autre méta-analyse des traitements d'augmentation pharmacologique pour la dépression sans réponse à un ou plusieurs antidépresseurs a rapporté des ES comparables. Le plus grand effet pré-post de l'augmentation que nous rapportons concerne les médicaments ciblant le récepteur NMDA

Cette constatation appuie l'attention croissante portée aux médicaments agissant sur cette voie, comme l'illustre une méta-analyse en réseau des traitements pharmacologiques et somatiques de la dépression non répondante qui signale que la kétamine est la plus efficace à court terme des traitements étudiés. Il est toutefois remarquable que ce résultat était fondé sur trois études seulement. Les différences entre les études au niveau de la population ou du concept peuvent avoir eu des effets plus importants dans ces essais que si on les compare directement aux autres interventions.

La kétamine a produit l'ES la plus élevée des médicaments NMDA, mais il est particulièrement difficile de maintenir l'intervieweur aveugle avec ce traitement, bien que Su et al aient signalé l'essai comme étant à double insu.

D'après un plus grand nombre d'études, ces résultats indiquent également que l'aripiprazole est efficace chez les personnes ayant des antécédents de deux traitements infructueux dans l'épisode actuel, mais il est important de noter que tous les essais sur l'aripiprazole ont un effet d'allégeance potentiel. Les données probantes sont moins certaines (souvent évaluées dans le cadre de conceptions ouvertes), mais prometteuses pour le lithium.

Le groupe de travail de la World Federation of Societies of Biological Psychiatry recommande le lithium comme option d'augmentation de première intention pour la DRT et la quétiapine ou l'aripiprazole comme solutions alternatives ; cependant, nous avons identifié un seul essai randomisé sur la quétiapine dans le présent examen (jugé non inférieur au lithium). Il est donc clair qu'il reste encore beaucoup à faire dans ce domaine.

Efficacité de l'intervention psychologique par rapport à l'intervention pharmacologique : Dans le cas de l’EDM, les thérapies psychologiques démontrent des ES globalement comparables aux interventions pharmacologique. Selon une méta-analyse de comparaisons directes, la plus récente étude sur les traitements psychologiques pour la DRT n'a identifié que deux études randomisées, à la fois sous-alimentées et définissant la DRT de façon lâche; une avait trouvé des avantages comparables de la TCC et des antidépresseurs, alors que l'autre a rapporté des avantages cliniques de la TCC mais pas les antidépresseurs. L'importance de constituer une base de preuves psychologiques est évidente et nous prévoyons qu'au cours de la prochaine décennie, les efforts croissants dans ce domaine réduiront l'incertitude actuelle quant à leur effet sur cette population.

De nombreux essais psychologiques ont été exclus de la présente étude parce qu'ils portaient sur la chronicité ou la récurrence de la dépression plutôt que sur le nombre d'échecs thérapeutiques. Cette limitation reflète le manque d'intégration entre les domaines psychologique et pharmacologique et la difficulté d'opérationnaliser une mesure de la réponse au traitement, en particulier pour les thérapies psychologiques antérieures (y compris l'adéquation, l'observance, la dose, la durée, l'intensité et autres facteurs susceptibles d'influencer les résultats).

Conclusion

Bien que les ES mesurées avec ces deux pharmacothérapies soient similaires aux autres options, le fait qu'elles aient fait l'objet d'études plus approfondies dans un plus grand nombre d'études souligne leur statut d'options de premier choix. Bien qu'elles ne soient pas confirmées, même si certains traitements médicamenteux se révèlent plus efficaces dans l'ensemble de la DRT, les décisions thérapeutiques devraient nécessairement demeurer un jugement clinique. Les cliniciens doivent trouver un équilibre entre les difficultés et la tolérabilité des médicaments, en plus de la durabilité des effets et, ce qui est essentiel, la préférence du patient.

Dr Taoufiq Tabril

Service de psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 31/01/2019

 


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