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Soixante ans d'essais controlès des antipsychotiques contrôlés contre placebo dans la phase aiguë de la schizophrénie : Revue systématique et méta-régression des facteurs prédictifs d'efficacité


American Journal of psychiatry, October 2017

Les antipsychotiques sont critiqués par un bon nombre de praticiens. Cette critique rend sceptique le grand public, les patients, les médecins généralistes et les décideurs politiques. Ce scepticisme est motivé par le fait que la plupart des études contrôlées contre placebo sont menées par l'industrie pharmaceutique qui n'est pas fiable, et aussi par le fait que les antipsychotiques ont de multiples effets secondaires et peu d'efficacité, et que par conséquent leur utilisation devrait être limitée à un temps minimum.

Au cours des dernières années, il y a eu un certain nombre d'essais ratés dans lesquels même des médicaments standards tels que l'halopéridol n'ont pas surclassé le placebo.

Dans ce contexte, on a fait une revue systématique complète de tous les essais de médicaments antipsychotiques contrôlés contre un placebo en phase aiguë de la schizophrénie depuis l'introduction de la chlorpromazine en 1953, traitant l'efficacité, la tolérance, et la qualité de vie et du fonctionnement.

Méthodologie :

ont été inclus les participants adultes ayant des exacerbations aiguës de schizophrénie. On a exclu les études sur la prévention des rechutes chez les patients stables recevant des médicaments d'entretien, les études sur les patients présentant des symptômes négatifs prédominants et les études sur les patients atteints d'une maladie somatique ou psychiatrique majeure concomitante. On a inclus tous les antipsychotiques autorisés dans au moins un pays, à l'exception de la clozapine ; il pourrait s'agir d'un médicament plus efficace, et son regroupement avec les autres composés n'aurait pas été approprié.

Les auteurs ont inclus des essais contrôlés randomisés en double aveugle, contrôlés contre placebo, publiés et non publiés, d'une durée d'au moins 3 semaines.

Les auteurs ont consulté le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur la schizophrénie avec le terme «placebo», et ils ont cherché sur Medline, Embase, PsychInfo, Cochrane Central, et sur clinicaltrials.gov.

Les auteurs ont examiné la variation globale moyenne des symptômes représentés par la variation du score total sur l'échelle PANSS ou sur le Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), et si aucune de ces échelles n'a été utilisée, le score sur une autre échelle d'évaluation de la schizophrénie a été accepté.

Répondants : les auteurs ont analysé combien de patients ont atteint :

a) au moins une «réponse minimale», définie comme étant une réduction d'au moins 20% de la PANSS / BPRS par rapport à la ligne de base ou un score de CGI (Clinical Global Impressions Scale) indiquant au moins «légèrement amélioré» ;

b) une «bonne réponse» - soit une réduction d'au moins 50% de PANSS / BPRS ou une évaluation CGI au moins «très améliorée».

Abandon : les auteurs ont calculé les taux de décrochage liés à l'abandon en raison d'une cause quelconque ou/et de l'inefficacité.

Les ymptômes positifs, négatifs et dépressifs, qualité de vie et fonctionnement social : Ces résultats ont été mesurés au moyen d'échelles d'évaluation publiées.

Principaux effets secondaires : Les auteurs ont enregistré la présence d’effets secondaires extrapyramidaux (utilisation de médicaments antiparkinsoniens au moins une fois), prise de poids, sédation, augmentation de la prolactine et allongement de l'intervalle QTc.

Les auteurs ont fait une  méta-régression : année de publication et fréquence des modérateurs pour explorer quelles caractéristiques d'essai ont changé au fil du temps. Ensuite, dans les méta-régressions du résultat principal, les auteurs ont été particulièrement intéressés à explorer si la différence médicament-placebo est devenue plus petite au cours des décennies, et ont systématiquement examiné tous les modérateurs possibles, qui ont pu expliquer ce phénomène.

Résultats :

Au total, 167 études publiées de 1955 à 2016 avec 28 102 participants ont été inclus.

La durée moyenne de la maladie était de 13,4 ans (ET 4,7), l'âge moyen était de 38,7 ans et la durée moyenne des études avec des résultats utilisables était de 6 semaines.

Il n'y a pas eu d'études exclusivement sur des patients au cours du premier épisode ou des patients résistants au traitement. Les médicaments les plus fréquemment utilisés étaient la chlorpromazine (36 études), l'halopéridol (28 études), l'olanzapine (20 études), la rispéridone (15 études), la quétiapine (huit études), la palipéridone (huit études) et l'aripiprazole. (Neuf études), la thioridazine (sept études), la lurasidone (sept études), l'asenapine (six études) et la loxapine (six études). Pour tous les autres médicaments, moins de cinq études étaient disponibles.

Les auteurs ont inclus des essais randomisés en double aveugle, mais les rapports n'indiquaient souvent pas tous les détails. Les descriptions des méthodes et le succès de l'échantillonnage étaient souvent insuffisants. Les données confirment les taux élevés d’abandon dans les études actuelles sur la schizophrénie (moyenne de 37,2%, ET 20,5). Les études plus anciennes ont été mal rapportées, ce qui rend souvent impossible l’extraction des données sur les résultats.

Enfin, 70 études (42%) ont été parrainées par les fabricants des antipsychotiques inclus, 72 (43%) n’étaient pas principalement parrainés par l’industrie, et dans 25 (15%) des études, le promoteur n’était pas clair.

Les patients traités avec des antipsychotiques étaient deux fois plus susceptibles de répondre que ceux sous placebo lorsque tout critère de réponse était accepté ; Au moins une réponse «minimale» a été observée chez 51% (95% CI 45%-57%) des patients traités par antipsychotiques contre 30% chez les patients sous placebo, tandis que 23% contre 14% ont eu une « bonne » réponse.

Les participants recevant le placebo étaient plus susceptibles d’interrompre prématurément les études à la fois pour une raison quelconque et pour l’inefficacité du traitement. Comme l’ont montré six essais la qualité de vie des participants des groupes antipsychotiques était meilleure que celle du groupe placebo, tout comme l’amélioration du fonctionnement social, comme le démontrent 10 essais.

Les médicaments antipsychotiques ont produit plus de troubles moteurs ; Ils ont été plus sédatifs, ont conduit à plus de gain de poids, ont conduit à une augmentation de la prolactine, et ont conduit à plus de prolongement de l’intervalle QTc que le placebo.

Les tailles d’effet sont devenues plus petites au fil des ans en même temps qu’une augmentation de la réponse au placebo tandis que la réponse aux médicaments est restée assez stable.

Discussion :

Les auteurs ont examiné deux critères de réponse - «quelconque» réponse et une «bonne» réponse aux antipsychotiques. Plusieurs analyses ont montré qu'une réduction de PANSS / BPRS de 20% correspondait à peu près à une amélioration minimale du CGI et qu'une réduction de PANSS / BPRS de 50% correspondait à beaucoup d'amélioration.

Les antipsychotiques ont clairement augmenté le nombre de patients ayant une réponse «quelconque» (51% contre 30%), mais surtout, peu de patients (23% contre 14%) ont obtenu une «bonne» réponse à court terme. La taille de l'effet moyen pour les symptômes globaux (0,47) était seulement moyenne. Cela contraste avec la grande étude NIMH (N = 463) réalisée en 1964 qui est fréquemment utilisée comme référence pour l'efficacité des antipsychotiques. Sa différence impressionnante dans les taux de réponse peut s'expliquer par le fait qu'environ 50% des patients ont souffert de leur premier épisode ou étaient naïfs aux antipsychotiques. Dans la présente étude, aucune étude n'a été limitée aux patients du premier épisode. Ainsi, ses résultats ne sont représentatifs que pour les patients chroniquement malades, souvent déjà traités, qui répondent moins bien aux antipsychotiques.

Les résultats suggèrent un bénéfice faible à moyen des antipsychotiques dans la qualité de vie, même à court terme. Comme dans cette revue systématique sur le traitement d'entretien avec les antipsychotiques comparé au placebo, seulement six essais récents ont étudié ce résultat crucial, qui combine efficacité et innocuité et qui pourrait être plus pertinent pour les patients que la simple réduction des hallucinations et délires, mais avec un échantillon de 1900 patients, les résultats sont robustes. La même chose vaut pour le fonctionnement social. Il faudra peut-être plus de temps avant que les antipsychotiques développent pleinement leurs effets. Les résultats qui aident à comprendre si les antipsychotiques aident également la réintégration sociale devraient devenir une norme.

Conclusion :

Les résultats sont importants à plusieurs niveaux. Tout d'abord, les cliniciens peuvent s'attendre à ce qu'environ deux fois plus de patients s'améliorent lorsqu'ils sont traités par des antipsychotiques que par rapport au placebo, mais seule la minorité connaîtra une bonne réponse à court terme. Nous devons mieux documenter si les antipsychotiques suppriment seulement les symptômes positifs ou s'ils favorisent également la réintégration sociale, reflétée par l'amélioration du fonctionnement social et de la qualité de vie.

Deuxièmement, les méta-analyses de réseau doivent tenir compte des changements temporels possibles. Si les essais contrôlés par placebo sur un médicament développé dans les années 1970 sont combinés avec ceux d'un médicament développé dans les années 2010, le médicament plus ancien pourrait apparaitre artificiellement mieux grâce à des tailles d'effet plus élevées pendant cette période.

Troisièmement, le parrainage de l'industrie n'a pas gonflé la taille de l'effet. Mais il y avait un biais de publication, car les entreprises ne publient pas toujours des études non concluantes.

L'augmentation de la réponse au placebo, mais non la diminution de la réponse au médicament, a contribué à la diminution de la taille de l'effet au fil du temps.

Dr Haouat Amine

Service de psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 31/10/2017       


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