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Les facteurs prédictifs de réponse au placebo dans les essais pharmacologiques cliniques portant sur les symptômes négatifs de la schizophrénie : Une Analyse par méta-régression


Schizophrenia Bulletin. March 2019

 

Introduction

 

Les symptômes négatifs de la schizophrénie ont un impact plus important sur le fonctionnement que les symptômes positifs et constituent l'un des principaux prédicteurs de la déficience fonctionnelle et de mauvais pronostic.

 Le manque d'efficacité sur les symptômes négatifs lors des essais cliniques rapporté pour les médicaments disponibles pourrait être la conséquence d'une réponse placebo relativement forte plutôt que du fait d’une inefficacité de ces médicaments.

Cette réponse importante et croissante au placebo aurait peut-être empêché la découverte de différences significatives entre le médicament et le placebo dans les essais sur les symptômes négatifs.

 Cette analyse de méta-régression évalue les facteurs prédictifs de la réponse des symptômes négatifs au placebo chez les personnes atteintes de schizophrénie stable et présentant des symptômes négatifs prédominants ou importants.

 
Méthodes :
En utilisant les directives PRISMA (articles de rapport préférés pour les examens systématiques et les méta-analyses), il a été procédé à une recherche documentaire systématique en deux étapes pour identifier les études pertinentes. D'abord une recherche dans PubMed et Trial Trove afin de détecter des essais contrôlés, randomisés et à double insu (ECRDI) des 15 dernières années, car les symptômes négatifs prédominants / importants étaient devenus une cible d'investigation au début des années 2000. 
Puis, il a été vérifié manuellement la liste de référence des articles sélectionnés pour toutes les études non identifiées par la recherche documentaire informatisée.
 Dans les 148 études sélectionnées, les médicaments ont été classés dans les groupes suivants en fonction de l’axe des classes de la nomenclature neuroscientifique multiaxiale: neuromodulateurs glutamatergiques, sérotoninergiques, pro-dopaminergiques. 
Pour chaque groupe d’étude, les auteurs ont calculé les différences moyennes normalisées des scores de symptômes négatifs du début à la fin. 
Ensuite, les auteurs ont évalué l’effet du médicament par rapport au placebo sur le changement négatif des symptômes et la «réponse placebo» (principal objectif de cette analyse) dans le groupe traité par placebo uniquement. 
Résultats :
Un total de 18 DBRCT indépendants (12 universitaires et 6 financés par l'industrie) issus de 17 publications et comprenant 998 patients ont été analysés. Les études ont évalué l'effet principal de 13 médicaments actifs par rapport au placebo sur les symptômes négatifs. 
L'âge moyen des patients variait de 36,6 à 62,7 ans (moyenne de 50,0 ans). Les ECRDI ont duré de 4 à 24 semaines (moyenne de 14,3 semaines). 
Une méta-analyse des 18 ECRDI a montré que les médicaments étaient globalement plus efficaces que le placebo pour réduire les symptômes négatifs. 
La méta-analyse a également montré que la réponse au placebo, du début à la fin du traitement, était significativement positive. Les méta-régressions ont montré qu'une réponse placebo plus élevée était associée de manière significative à un score de qualité supérieur, à une année de publication plus récente (de 2003 à 2017), à une durée d'essai plus longue, à un plus grand nombre de groupes de traitement actifs dans le traitement, à plus grand nombre de sites et de pays étudiés, un plus grand nombre de patients (à la fois dans l’ensemble de l’échantillon et dans le groupe placebo), un âge moyen plus jeune (dans le groupe placebo), une plus faible sévérité des symptômes positifs au départ le groupe placebo) et le financement de l'industrie (par rapport au financement académique). 
Les auteurs n’ont pas pu explorer l'influence des scores de symptômes dépressifs initiaux, des scores de symptômes extrapyramidaux initiaux, du pourcentage d'abandons au cours du suivi, de comorbidités médicales, du type d'antipsychotique ou de la consommation / abus de substances psychoactives sur la réponse au placebo.

 

Discussion

Cette méta-analyse a montré que la réponse placebo dans les ECRDI évaluant l'efficacité du traitement sur les symptômes négatifs de la schizophrénie stable et des symptômes négatifs prédominants / importants était significative et pertinente sur le plan clinique, mais dans un contexte d'hétérogénéité d'études et de risque élevé de biais de publication.

 les résultats importants d’une réponse au placebo sont conformes aux résultats des études empiriques et de méta-analyses antérieures traitant la réponse au placebo dans les essais cliniques de stratégies de traitement pharmacologique pour la schizophrénie.

De plus, les auteurs ont constaté que, dans l’ensemble, les médicaments ont eu une plus grande efficacité que le placebo (également ajouté aux antipsychotiques) dans la réduction des symptômes négatifs.

L'utilisation de stratégies complémentaires aux antipsychotiques, à la différence des comparaisons directes du traitement médicamenteux au placebo, ne comporte aucune monothérapie par placebo et les deux groupes de traitement reçoivent un traitement antipsychotique, ce qui pourrait entraîner une augmentation des symptômes négatifs secondaires.

 Parmi les prédicteurs potentiels de la réponse au placebo, les auteurs ont constaté que le grand nombre de bras dans l’essai, le grand nombre de sites d’études et le financement de l’industrie étaient des modérateurs importants de la réponse au placebo. Fait intéressant, ces modérateurs ne sont pas substantiellement différents de ceux observés dans les études mondiales portant sur le traitement de patients schizophrènes non centrés sur des patients stables présentant des symptômes négatifs prédominants / marquants.

Contrairement aux études antérieures évaluant les prédicteurs de la réponse au placebo dans les essais sur la schizophrénie, les auteurs n’ont pas trouvé que la durée de l'essai était un modérateur significatif de la réponse au placebo.

 Cependant, cette étude diffère des études précédentes car elle s’applique à un sous-groupe spécifique de patients présentant des symptômes négatifs importants. Bien que les auteurs n’ont pas eu d’explication définitive à ce résultat, il est conforme aux études précédentes qui montraient que les symptômes négatifs chez les patients ambulatoires chroniques, s’amélioraient avec le temps grâce à des essais cliniques, sans lien avec la durée de l’essai.

Ces résultats ne permettent pas de montrer si l’effet placebo, persiste ou diminue avec le temps.

Des croyances spécifiques jouent un rôle dans l'expression et la persistance des symptômes négatifs, de sorte que la construction du symptôme négatif doit correspondre aux croyances et aux attentes des patients. Il a été déterminé que les attentes de succès prédisaient une réduction significative des symptômes négatifs.

 La plupart des essais cliniques sur la schizophrénie ne comportent aucune évaluation des attentes d’amélioration, rendant impossible l’évaluation de l’effet des attentes sur la réponse au placebo dans les méta-régressions. Étant donné que les attentes pourraient entraîner une réponse placebo du patient et du clinicien, les futurs essais cliniques portant sur les symptômes négatifs de la schizophrénie pourraient envisager de mesurer les attentes et les convictions des participants et des cliniciens et de mettre en œuvre des stratégies permettant aux cliniciens de gérer ces variables.

Certaines limites de cette analyse devraient être considérées. La définition des symptômes négatifs prédominants ou importants variait d'une étude à l'autre. Néanmoins, ces analyses ont été suffisamment puissantes pour trouver une réponse significative au placebo dans les essais et des prédicteurs significatifs de cette réponse.

L’influence de plusieurs modérateurs sur la réponse placebo n’a pas non plus été explorée (par exemple, scores de symptômes dépressifs de base, scores de symptômes extrapyramidaux de base, pourcentage d'abandons au cours du suivi, comorbidités médicales, type d'antipsychotique ou usage / abus de substances).

Cependant, les méta-régressions ont montré l’effet sur la réponse au placebo de variables modératrices significatives, telles que le score de qualité, l’année de publication, la durée de l’essai, le nombre de groupes de traitement actif dans l’essai, le nombre de sites et de pays d’essai, le nombre des patients, l’âge moyen, la gravité des symptômes positifs au départ, ou le financement de l’industrie.

 

Conclusion

Il est concevable que la réponse placebo importante et croissante observée ait masqué les véritables effets de certains des traitements novateurs des symptômes négatifs. Cela pourrait amener les systèmes de santé à refuser un traitement potentiellement utile. Ces résultats pourraient aider à orienter la conception d'essais cliniques mieux adaptés pour tester l'efficacité de nouvelles stratégies pharmacologiques de traitement des symptômes négatifs dans cette population, peut-être en limitant le nombre de sites d'étude.

 

 

 

Dr QASSIMI Ferdaouss

 Service de psychiatrie

CHU Hassan II-Fès

Le 30/03/2019


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