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Les enjeux scientifiques liés à l'amélioration du diagnostic, l'évaluation des risques et le traitement de la dépression majeure


American journal of psychiatry. May 2015

Introduction

Au cours des deux dernières décennies, les recherches scientifiques ont permis de mieux comprendre les mécanismes biologiques impliqués dans la dépression et de mettre au point de nouveaux traitements. Bien que des progrès aient été réalisés, un certain nombre de problèmes clés ont émergé en ce qui concerne le diagnostic de la dépression et la manière dont nous développons et testons des nouvelles thérapies.  Parmi ceux-ci figurent le besoin potentiel d'inclure des nouvelles dimensions dans les critères de diagnostic, l'intérêt  limité des prédicteurs cliniques de la réponse et l'abandon des essais en aveugle traditionnels dans le traitement de la dépression majeure.

Diagnostic : il est temps de penser à un changement

Selon le DSM-5 , le diagnostic de la dépression nécessite au moins cinq des neuf symptômes pendant au moins 2 semaines. Historiquement, le diagnostic a été considéré comme fiable pour faciliter la communication entre les prestataires concernant les patients, déterminer les avantages pour les soins de santé, planifier le traitement, évaluer les résultats, etc. Cependant, la rubrique a des limites considérables, telles que beaucoup ne la voient pas comme particulièrement valable. Cela tient en grande partie aux préoccupations suscitées par les études génétiques qui n’ont pas été particulièrement productives pour déterminer les risques spécifiques, et aux tentatives infructueuses de développement de nouveaux traitements.

Une approche pour faire face à ce problème a été de développer des constructions alternatives des symptômes principaux pouvant être étudiées biologiquement et utilisées pour rechercher l'efficacité éventuelle des traitements.

C’est le cas notamment  de l’Institut national de la santé mentale ( NIMH) qui a lancé le projet Rdoc (Research Domain Criteria) , qui vise à appliquer les critère diagnostics cliniques  à des études utilisant l’imagerie cérébrale,  et même plus récemment à la recherche sur les médicaments et les mécanismes impliqués.

La qualité des critères pour le développement du traitement des antidépresseurs  n’est pas claire du tout. Les données présentées récemment indiquent que l'anhédonie en tant que construction pourrait être utilisée pour explorer les effets d'antidépresseurs éventuels. Cependant, il n’est pas clair si l’amélioration de l’anhédonie sera accompagnée d’une amélioration du sommeil, du ralentissement psychomoteur et des autres symptômes tels que l’anxiété. Une autre approche possible serait de reconsidérer ce qui rentre dans le diagnostic de la dépression majeure.

Les auteurs ouvrent le débat pour conclure, le diagnostic devrait-il être basé sur seulement cinq des neuf symptômes? La grille  actuelle des symptômes est-elle suffisante ? Existe-t-il d'autres symptômes essentiels ou communs qui n'ont pas été systématiquement inclus dans les critères de diagnostic ?

Principales caractéristiques cliniques « perdues dans la transposition » dans le DSM

Les symptômes d'anxiété ne sont pas seulement fréquents dans les cas de dépression majeure, ils constituent également un facteur important de prédiction de  la réponse clinique aux antidépresseurs. En effet les  symptômes anxieux en général laissent présager une faible réponse aux traitements classiques (ISRS, ISRSNA ou Bupropion). D’autres études indiquent que l’addition d’une benzodiazépine ou d’un antipsychotique atypique comme la Quétiapine à la monothérapie est efficace dans la dépression anxieuse, et qu’une monothérapie par la Mirtazapine est plus efficace que la Paroxétine dans la dépression du sujet âgé.

La constatation que les symptômes anxieux, mais non les troubles anxieux comorbides prédisent une réponse médiocre suggère la nécessité de prendre en compte les symptômes anxieux  dans l'évaluation de  la dépression majeure. Ainsi l'évaluation de l'anxiété dans la dépression majeure a été recommandée dans le DSM-5 à l'aide d'une mesure dimensionnelle de l'anxiété. Les auteurs estiment que si l’anxiété est courante et qu’elle doit être évaluée avant de prendre une décision de traitement, ne devrions-nous pas l’inclure comme symptôme principal pour le diagnostic ?

De même, on trouve dans des échantillons de communautés à grande échelle une douleur physique  observée chez environ 50% des personnes souffrant de dépression majeure, contre 15% dans la population générale. La douleur a été utilisée pour prédire la réponse à des agents spécifiques tels que la Duloxétine , donc ne devrions-nous pas inclure la douleur aussi comme critère?

Nous voyons ici que les dimensions des symptômes clés que l'on trouve couramment dans la dépression  ne sont pas incluses dans les critères diagnostics. L'utilisation d'échelles dimensionnelles ne semble pas être adéquate. Souvent les cliniciens ne les appliquent pas, et à moins que les caractéristiques ne soient incluses dans les critères de diagnostic, elles peuvent ne pas être prises en compte systématiquement ce  qui diminue l'utilité de DSM.

Prédiction de la réponse et de la trajectoire de la réponse

Une autre approche pour développer de nouveaux agents pour améliorer la réponse consiste à mieux prédire quels patients répondront à des traitements spécifiques, peut-être sur la base des caractéristiques cliniques,  génétiques (pharmacogénétique) et d'imagerie cérébrale (par exemple, IRM fonctionnelle), etc.

A titre d’exemple, l’étude du groupe de Trivedi souligne que l'irritabilité est observée chez environ 40% à 50% des patients déprimés, mais qu'elle a été largement négligée dans les études cliniques. Ce groupe de travail a constaté que la réduction de l'irritabilité à la 4ème semaine était un facteur de prédiction significatif de la réponse finale.  L’irritabilité n'est que l'une des caractéristiques clés généralement observées qui n'a pas été intégrée dans les critères du DSM-5 pour le trouble.

De telles approches pourraient aider à déterminer le risque de réponse ou d'échec plus tôt au cours du traitement, en évitant une exposition inutilement prolongée au médicament.

La problématique des évaluations des traitements pharmacologiques et la  recherche de nouvelles pistes ( la Kétamine )

Les taux de réponse élevés à un agent inactif ou à un placebo dans des essais cliniques randomisés à double aveugle ont été un fléau pour le développement des médicaments psychiatriques au cours des deux dernières décennies. Il existe de nombreux exemples d’agents dotés d’un certain nombre de mécanismes d’action supposés être efficaces, qui ont échoué au cours des études de phase 2 ou 3 par rapport au placebo.

Plusieurs raisons sont couramment avancées. Les auteurs impliquent la non-validité du diagnostic de trouble dépressif majeur et les limites des instruments de notation disponibles. Les auteurs mettent l’ignorance de la véritable biologie de la dépression majeure et l’ignorance de  la meilleure approche pour son traitement.

Pour résoudre ce problème, de puissants agents de modification de l'esprit  tels que la Kétamine,  et plus récemment la Psilocybine hallucinogène sont en cours d’essai. Une revue d'études existantes soulignent l'efficacité considérable des perfusions simples de Kétamine , qui semblent durer quelques jours. De même, la perfusion de  la Kétamine par voie intraveineuse réduit rapidement les idées suicidaires et l'effet peut durer toute la semaine. Malheureusement, l’essai de  la Kétamine à plus long terme nous fournit peu de données qui sont étayées par des méthodes de conception expérimentale contrôlées.  La FDA dans un rapport récent a souligné l'échec des essais et la faible ampleur des effets dans les essais positifs.

Conclusion

Les recherches récentes ont permis une avancée progressive dans le traitement de la dépression. Cependant à mesure que ces recherches avancent, des questions se posent quant à savoir si nous réalisons de véritables progrès dans le diagnostic et le traitement de la dépression. Les patients semblent être correctement servis par l'arsenal thérapeutique actuel, mais ceux qui sont le plus gravement malades ne le sont pas.

Notre besoin pressant de meilleurs traitements ne devrait pas nous faire renoncer à la conception d'études appropriées permettant une évaluation précise de l'efficacité. Enfin, c’est une énigme pour le domaine que les symptômes couramment observés qui peuvent également servir de prédicteurs de la réponse au traitement, ne soient pas inclus dans les critères du DSM pour le trouble dépressif majeur.

 

Dr Ouazzani Youssef

Service de Psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 25/05/2019

 


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