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Le développement des neurosciences et la compréhension des risques des troubles psychiatriques


American journal of Psychiatry. March 2019

Introduction

La transition de l'enfance à l'âge adulte représente la période de développement au cours de laquelle la majorité des troubles psychiatriques apparaissent. Des efforts récents pour identifier les facteurs de risque de la susceptibilité à la psychopathologie ont conduit à une concentration accrue sur les trajectoires typiques et atypiques de la maturation du circuit neural.

De plus en plus de preuves ont mis en évidence la plasticité neuronale apparente dans le cerveau en développement. Bien que dans de nombreux cas, la capacité d'altération des circuits neuronaux induit également un état de vulnérabilité aux perturbations environnementales, de sorte que les premières expériences de la vie ont des implications à long terme pour le fonctionnement cognitif et émotionnel à l'âge adulte. Les auteurs présentent les grandes lignes des études précliniques et de neuroimagerie du développement normatif des circuits cérébraux humains, pour identifier les altérations des circuits cérébraux dans les troubles psychiatriques qui apparaissent fréquemment dans les populations en développement.

 La recherche translationnelle continue sur les effets interactifs du développement neurobiologique et des facteurs externes sera cruciale pour identifier les facteurs de risque au début de la vie, qui peuvent contribuer à l'émergence des maladies psychiatriques et fournir la clé pour optimiser les traitements.

Au cours des dernières années, on s'est beaucoup intéressé à la compréhension de l'interaction entre les facteurs neurobiologiques et comportementaux spécifiques qui caractérisent les stades de développement et les stades optimaux.

 La recherche dans ce domaine s'est multipliée en grande partie en raison de la motivation à déterminer pourquoi certaines personnes en particulier sont susceptibles d'obtenir des résultats négatifs. En effet, jusqu'aux trois quarts de tous les troubles psychiatriques apparaissent avant l'âge de 24 ans. De plus, l'émergence développementale de la psychopathologie a été associée à une plus grande gravité des symptômes, des comorbidités et des taux de récidive plus élevés.

Le plus souvent, les réponses cognitives, émotionnelles et comportementales sont fondées sur des expériences antérieures qui peuvent commencer dès les premières étapes de la vie. Ainsi, une compréhension complète du fonctionnement cognitif et émotionnel doit inclure une appréciation profonde des expériences et des environnements de la petite enfance.

Pour mieux comprendre comment les systèmes en développement fonctionnent normalement et comment ils peuvent mal fonctionner dans les troubles psychiatriques, il est important de délimiter comment les trajectoires complexes du développement et les facteurs externes interagissent pour influencer les circuits neuronaux. La recherche en neurobiologie a constamment démontré une conservation élevée dans les systèmes d'apprentissage motivationnels et émotionnels de toutes les espèces, ce qui appuie la valeur translationnelle des modèles animaux précliniques.

Chez toutes les espèces, le cerveau en développement est caractérisé par un degré élevé de plasticité neuronale, ce qui est écologiquement avantageux, car il permet d'affiner la neurocirculation en fonction des exigences de l'environnement. Cependant, la même capacité d'altération neuronale peut rendre le cerveau en développement particulièrement vulnérable. En effet, les perturbations des systèmes en maturation peuvent perturber le raffinement des circuits corticaux, entraînant des conséquences à long terme pour le fonctionnement cognitif et émotionnel. De plus, la dysrégulation développementale des systèmes mémoriels émotionnels est une composante principale de nombreux troubles psychiatriques.

L’enfance et le développement de la peur et de la réaction aux menaces

L'un des premiers exemples de neurocircuits fonctionnels couramment étudiés est celui des circuits qui sous-tendent la réponse à la menace. Dès le plus jeune âge, la peur et les réactions d'anxiété peuvent être avantageuses. Cependant, de nombreuses affections psychiatriques dans lesquelles le traitement altéré de la peur est excessif apparaissent également au cours du développement, car le cerveau subit des changements complexes et dynamiques. Il est donc essentiel de comprendre le développement des systèmes de peur et d'anxiété pour élaborer des stratégies visant à atténuer la peur, le stress et les troubles anxieux.

Il a été démontré que le traitement et la réaction aux menaces au début de la vie diffèrent fondamentalement de ceux observés à l'âge adulte.

 Chez les rongeurs, les souvenirs de peur acquis avant le 10e jour postnatal, au cours d'une période de développement de l'enfance du rongeur très dépendante du donneur de soins [caregivers], avant que de brèves excursions du nid ne commencent à avoir lieu (semblable à la première année de l'enfance humaine), ne sont ni aussi solides ni aussi persistants que ceux acquis à un âge avancé et demeurent susceptibles de disparaître par un processus appelé amnésie infantile.

L'émergence fonctionnelle de l'amygdale pendant l'enfance (et après le 10e jour postnatal chez les rongeurs) coïncide avec l'apprentissage plus traditionnel de la peur aux stimuli conditionnés, bien que la rétention des souvenirs liés à la peur soit plus courte que chez les adultes. De plus, les associations de peur apprises ne sont pas sujettes à des formes de rechute à médiation contextuelle (p. ex., renouvellement, réintégration et rétablissement spontané) après l'extinction, qui sont couramment observées chez les adultes et qui ont été prises pour indiquer que l'extinction n'efface pas une mémoire de peur, car une réaction conditionnée peut modifier un changement de contexte, une réexposition à un résultat aversif ou le passage du temps. De plus, en ce qui a trait au conditionnement contextuel chez les rongeurs, le conditionnement contextuel chez les rongeurs apparaît plus tard dans le développement.

Au fur et à mesure que d'autres régions connues pour être cruciales pour l'apprentissage de la peur sont engagées dans le développement, des modèles de peur semblables à ceux des adultes émergent. En particulier, les circuits semblent dépendre en grande partie de l'amygdale au début de la vie, le réseau devenant de plus en plus complexe en intégrant les connexions préfrontales et hippocampiques à mesure que ces régions et les connexions entre elles se développent durant l'enfance. Par exemple, l'activité inverse avec l'amygdale du cortex préfrontal prélimbique (PFC) pour l'expression de la peur et le PFC infralimbique pour l'atténuation de la peur observée chez les adultes apparaît après la période juvénile. Cela correspond à la rétention plus durable des associations de peurs. De plus, la mémoire contextuelle de la peur et la rechute à médiation contextuelle émergent avec la maturation et l'intégration des circuits de l'hippocampe.

L'impact du stress sur le développement de la peur, de l'anxiété et de la réaction à la menace chez les nourrissons et les enfants

Il est intéressant de noter que de plus en plus de preuves suggèrent que l'exposition à des facteurs de stress au début de la vie peut modifier le moment du développement préfrontal et sous-cortical. En raison de la forte dépendance des personnes en développement à l'égard de leur soignant, il n'est pas surprenant que les déviations dans la prestation de soins, y compris la violence physique et psychologique, la négligence, la mort ou l'incarcération des parents et l'institutionnalisation des enfants, aient été un point central de leur influence sur le développement des circuits à la source des émotions et des comportements motivés.

 Bien que les soignants jouent un rôle central dans la suppression de la réactivité aux menaces pendant la petite enfance et la petite enfance chez les rongeurs, les perturbations de ce rôle peuvent contribuer au développement différentiel des systèmes de peur qui peuvent augmenter la propension à une psychopathologie ultérieure.

Une série d'études convaincantes a mené à la suggestion que le stress du début de la vie peut en fait initier des profils précoces de structure et de connectivité de la neurocirculation de la peur qui ont été associés à des comportements d'adultes. Bien que ces changements puissent initialement s'adapter pour répondre aux besoins de l'organisme en développement dans un environnement défavorable, des conséquences à long terme peuvent aussi découler de trajectoires de développement modifiées. En effet, des changements au cerveau à la suite du stress du début de la vie ont été associés à la psychopathologie, y compris des symptômes de dépression et d'anxiété ainsi que des troubles liés à la consommation de substances psychoactives.

Le développement de la motivation chez les adolescents 

Bien que des changements structurels robustes se produisent dans certaines régions du cerveau au cours de la petite enfance et de l'enfance, il a été démontré que le raffinement de la connectivité à l'intérieur et entre les régions du cerveau joue un rôle central dans le développement des adolescents. En particulier, le passage d'une connectivité prédominante entre les régions anatomiquement proximales à une inter-connectivité fonctionnelle, en particulier entre les réseaux distribués, augmente à mesure que l'adolescence progresse, et ceci a été corrélé avec une plus grande efficacité du traitement cortical. Lorsque la plasticité accrue et la formation de circuits intégrés permettent aux adolescents d'interpréter les exigences d'environnements complexes et variables et de réagir en conséquence, ce qui rend le cerveau de l'adolescent bien adapté aux formes d'apprentissage qui se produisent dans des environnements incertains ou changeants lorsque l'individu établit une vie indépendante.

En même temps, l'adolescence reflète une "fenêtre sensible" au cours de laquelle la formation au niveau des circuits est très sensible aux informations environnementales. Par exemple, les caractéristiques du cerveau de l'adolescent, comme la prédominance des régions sous-corticales sur le cortex préfrontal, favorisent une sensibilité accrue aux repères appétitifs et aversifs émotionnellement saillants. De plus, les états d'excitation émotionnelle accrue perturbent davantage le fonctionnement exécutif délibératif et le contrôle inhibiteur à l'adolescence qu'au cours d'une autre période d'âge. Bien que la capacité de coder un souvenir appétissant soit apparente dès la petite enfance, les interactions entre les circuits de récompense et le comportement ont fait l'objet de recherches prédominantes pendant l'enfance et l'adolescence, en raison d'une hypersensibilité apparente aux agents de renforcement, et même aux indices indiquant un agent potentiel. La sensibilité à la menace est également une caractéristique marquée de l'adolescence. En effet, des études récentes sur l'homme et l'animal ont montré que les adolescents sont de plus en plus exposés aux menaces et que l'apprentissage de l'extinction et la rétention de la peur sont réduits par rapport aux individus plus jeunes et plus âgés. Ceci est particulièrement intéressant étant donné qu'il se produit en dépit de l'apparente réaction de peur des adultes au cours de la période juvénile précédant immédiatement l'adolescence.

Les pics de recherche de sensations à l'adolescence sont souvent attribués à l'immaturité des circuits fronto-striataux, l'amélioration du contrôle cognitif coïncidant avec le développement continu de ces circuits à l'adolescence. D'autre part, on croit que des changements importants dans la réactivité et la connectivité de l'amygdale, de l'hippocampe et de la PFC sont à l'origine de l'altération de l'apprentissage de la peur durant cette période. En effet, le développement du CPF est prolongé par rapport à la plupart des autres régions du cerveau et se poursuit pendant une bonne partie de l'adolescence. Pendant ce temps, la maturation plus précoce des régions limbiques sous-corticales (p. ex. le noyau accumbens et l'amygdale) peut entraîner une augmentation disproportionnée de l'activité dans les régions sous-corticales par rapport au PFC pendant l'adolescence. En particulier, il a été démontré que l'induction expérimentale d'un tel déséquilibre fonctionnel entre les régions limbiques sous-corticales en développement tardif et les régions limbiques sous-corticales en développement précoce perturbe la performance dans une tâche d'apprentissage inhibitrice, indiquant que cette caractéristique du développement du cerveau chez les adolescents est peut-être un déterminant critique de la capacité de régulation du comportement.

En ce qui concerne la neurocirculation de la peur, les projections d'amygdales sur le cortex connaissent un développement important à l'adolescence, les synapses prélimbic-amygdales préliminaires bidirectionnelles mûrissant plus tôt que les synapses infralimbic-amygdales. De plus, au début de l'adolescence, la connectivité entre l'amygdale basolatérale et le cortex prélimbique ainsi qu'entre l'hippocampe ventral et le cortex prélimbique semble avoir augmenté. La connectivité entre le cortex prélimbique et l'amygdale a été liée à l'expression de la peur, tandis que la connectivité entre le cortex infralimbique et l'amygdale est essentielle pour atténuer la peur. Ainsi, le développement prolongé de ce dernier circuit, combiné à une augmentation globale de la signalisation amygdale, peut expliquer une série de comportements d'adolescents indiquant une sensibilité aux menaces. De plus, une incapacité à retrouver les souvenirs contextuels de la peur a été observée spécifiquement durant l'adolescence et a été liée à un manque de signalisation associée à la récupération de la mémoire dans l'hippocampe.

De même, chez l'homme, la connectivité fonctionnelle et le degré de synchronisation de l'activité préfrontale avec des régions comme l'amygdale ou l'hippocampe augmentent de l'enfance à l'âge adulte. De plus, la connectivité entre l'amygdale et le PFC semble devenir plus négative avec l'âge, ce qui reflète une corrélation inverse (et peut-être une inhibition par le haut) entre l'activité dans ces régions.

Impact du stress sur le développement de la réponse motivationnelle chez les adolescents

Comme dans le cas des stades de développement antérieurs, les importants changements dans les circuits neuronaux qui se produisent à l'adolescence laissent le cerveau vulnérable aux facteurs de stress environnementaux qui peuvent modifier les trajectoires normatives du développement. En particulier, en raison de la restructuration sociale qui caractérise la transition vers l'adolescence, où l'on passe des relations avec les membres de la famille aux relations avec les pairs, l'exposition aux facteurs de stress sociaux peut profondément affecter la trajectoire normative du développement du cerveau. Notamment, les effets du stress semblent être plus robustes lorsque le stress survient pendant l'adolescence et peuvent inclure une capacité réduite de réguler la détresse et une augmentation marquée de la sensibilité à la psychopathologie. L'exposition au stress social n'est qu'un exemple des impacts que l'environnement peut avoir sur le développement du cerveau et du comportement. D'autres facteurs, comme l'alimentation, l'exercice et la consommation de drogues, entre autres, ont également une influence considérable sur le développement du cerveau et contribuent à la prévalence des troubles psychiatriques.

Etudes neurodéveloppementales dans les populations psychiatriques

En plus des études précliniques et des études de neuro-imagerie du développement normatif des circuits cérébraux humains, des efforts parallèles ont récemment été déployés pour identifier les altérations des circuits cérébraux dans les troubles psychiatriques qui apparaissent fréquemment dans les populations en développement, en partant de l'hypothèse qu'il existe des altérations distinctes des circuits nerveux qui correspondent aux premiers signes et symptômes caractérisant ces troubles.

En ce qui concerne les troubles anxieux, qui comptent parmi les maladies psychiatriques les plus courantes chez les adolescents et qui touchent jusqu'à 1 adolescent sur 10, des études approfondies ont été menées à l'aide de diverses modalités de neuroimagerie, notamment des études d'IRM fonctionnelle par tâches (IRM-f), d'imagerie par (ITD) et des analyses de l'IRF-M au repos.

Les études d'IRMf basées sur les tâches ont montré qu'il y a une augmentation marquée de l'activité amygdale chez les patients souffrant de troubles anxieux. En outre, une diminution de la connectivité à l'état de repos a été constatée chez les patients souffrant de troubles anxieux comparés aux sujets témoins entre les noyaux amygdales et les structures corticales préfrontales, y compris le cortex cingulaire antérieur, le PFC médian et le cortex orbitofrontal

 En ce qui concerne l'hyperactivation de l'amygdale, les quelques études chez les enfants et les adolescents souffrant de troubles anxieux concordent avec les études chez les patients adultes. De plus, des études chez de jeunes singes rhésus présentant une augmentation du tempérament comportemental lié à l'anxiété ont rapporté une diminution de la connectivité fonctionnelle entre la PFC dorsolatérale et l'amygdale centrale ainsi qu'un métabolisme accru dans l'amygdale.

Ces résultats doivent être considérés dans le contexte des changements normatifs du développement de la connectivité PFC-amygdala. Comme c’estmentionné plus haut, de multiples études menées auprès de populations en développement typique ont démontré une réduction globale de la connectivité structurelle et fonctionnelle entre les PFC et l'amygdale de l'enfance à l'âge adulte. Cette réduction normative de la connectivité dans ce circuit représente probablement une base neurobiologique potentielle pour les améliorations de la régulation des émotions observées au cours du développement. Cependant, au cours de l'adolescence, des études de neuro-imagerie humaine ont fait état de rapports divergents sur l'augmentation transitoire possible de la connectivité fonctionnelle des PFC amygdales. Ces études soulignent la nécessité d'effectuer d'autres recherches pour évaluer les transitions qui surviennent à l'adolescence, lorsque la réorganisation dynamique de circuits neuronaux multiples est en cours.

Une question importante est de savoir si les altérations du circuit neural observées chez les patients ont précédé l'apparition du trouble ou reflètent plutôt la chronicité ou d'autres séquelles du trouble, comme les effets des médicaments. Les auteurs ont trouvé une diminution sélective de l'anisotropie fractionnelle dans le fascicule uncinate chez les enfants souffrant de troubles anxieux. Il est intéressant de noter que ces altérations neuro-anatomiques n'ont été observées que chez les garçons souffrant de troubles anxieux.

Bien que des études antérieures chez des adultes, des adolescents et des enfants atteints de troubles anxieux aient signalé des altérations du fascicule uncinate, aucune différence sexuelle n'a été signalée auparavant. Cette étude est importante, car elle est l'une des premières à suggérer que les enfants souffrant de troubles anxieux présentent une altération a priori de la connectivité structurelle des CPF qui ne peut être expliquée par un traitement médicamenteux. De plus, la constatation qu'il s'agit d'une maladie propre aux hommes donne à penser qu'il est essentiel de mettre davantage l'accent sur l'évaluation des différences entre les sexes pour étudier en profondeur les corrélats neuronaux qui sous-tendent les troubles anxieux.

En plus des troubles anxieux, une altération de la connectivité corticolimbique a été observée dans d'autres troubles, comme le trouble bipolaire et la schizophrénie. Comme dans le cas des troubles anxieux, l'apparition de ces changements dans le développement des circuits neuronaux n'a pas encore été établie. L'article de Jalbrzikowski et coll. dans ce numéro du Journal traite de l'émergence d'altérations neurales chez les patients atteints de troubles du spectre psychotique. L'un des points forts de leur étude IRMf est le grand nombre de sujets témoins appariés par âge, pour un total de 1062 participants. Ces ensembles de données de l'IRMf ont été utilisés pour construire des trajectoires normatives du développement de la connectivité amygdale de la fin de l'enfance au début de l'âge adulte.

Les auteurs ont d'abord été en mesure de reproduire leur constatation précédente (115) selon laquelle, chez les sujets normatifs, il y avait une diminution globale de la connectivité de l'amygdale centromédiale avec de multiples régions du cerveau, y compris la PFC ventrolatérale, la PFC dorsolatérale, la PFC caudate et le thalamus. Ces résultats concordent avec une diminution globale de la connectivité montrée plus largement entre les structures corticales et sous-corticales à travers le développement. Après avoir cartographié cette "courbe de croissance", les auteurs ont comparé la connectivité de l'amygdale centromédiale avec diverses régions du cerveau chez les jeunes atteints de troubles du spectre psychotique. Fait intéressant, ils ont constaté que ces jeunes n'ont pas réussi à montrer une diminution de la connectivité fonctionnelle entre l'amygdale centromédiale et le striatum, le thalamus, le PFC ventrolatéral et le cortex occipital.

En fait, dès le plus jeune âge (10 ans), la connectivité entre l'amygdale centromédiale et ces autres régions du cerveau semble déjà être considérablement réduite chez les jeunes atteints de troubles du spectre psychotique, et il y a par la suite peu ou pas de réduction supplémentaire de la connectivité - et chez certains patients, une augmentation réelle de la connectivité survient pendant la transition vers la vie adulte précoce. L'une des interprétations de ces résultats est qu'à la fin de l'enfance, les patients atteints de troubles du spectre psychotique ont subi une diminution générale accélérée du développement de la connectivité amygdale, semblable au développement précoce des circuits amygdalacentriques observé chez les individus qui ont subi un stress ou une privation précoce et dans les modèles précliniques du stress précoce. Inversement, plus tard dans le développement, chez les jeunes adultes, les patients atteints de troubles du spectre psychotique peuvent avoir une trajectoire altérée caractérisée par une connectivité accrue de l'amygdale à la PFC latérale, au caudate et au cortex occipital, indiquant des altérations continues de ces circuits pendant la transition vers l'âge adulte.

Conclusions

Comme le soulignent ces deux articles dans ce numéro du Journal ainsi que les études précliniques et de neuroimagerie humaine précédentes, la maturation des schémas de connectivité neuronale chez des sujets au développement typique, ainsi que chez des patients atteints de troubles psychiatriques, est un processus dynamique et non linéaire qui ne se produit pas de façon uniforme dans toutes les régions du cerveau. L'étude de Tromp et ses collaborateurs suggère que chez les enfants souffrant de troubles anxieux, une région clé de la substance blanche, le fascicule uncinate, présente une diminution de l'intégrité microstructurale, soulignant la possibilité qu'une diminution de la connectivité PFC-limbic puisse être une caractéristique neuroanatomique précoce importante de ces troubles. Il est particulièrement intéressant de constater que cet effet se manifeste chez les garçons et non chez les filles.

Bien que d'énormes progrès aient été réalisés ces dernières années dans l'analyse des schémas neurobiologiques et comportementaux caractéristiques des stades de développement de la petite enfance à l'adolescence, des travaux supplémentaires dans ce domaine sont nécessaires. En particulier, le domaine est encore limité dans sa compréhension de la façon dont d'autres facteurs tels que le sexe, les différences génétiques, les difficultés de la petite enfance et d'autres facteurs environnementaux influencent le paysage du développement de l'apprentissage et de la mémoire (14). Une nouvelle recherche visant à élucider les schémas typiques et atypiques de développement du cerveau sera cruciale pour identifier les facteurs de risque au début de la vie qui peuvent sous-tendre l'émergence de la maladie mentale et fournir la clé pour traiter les personnes sensibles. Un tel effort dépendra en grande partie de l'optimisation des interventions cliniques visant spécifiquement à traiter les symptômes à mesure qu'ils se manifestent durant l'enfance et l'adolescence, plutôt que de compter sur les thérapies existantes qui ont été largement optimisées pour les adultes. Les articles parus dans ce numéro de la Revue constituent des pas prometteurs dans cette direction.

Dr Taoufiq Tabril

Service de psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 30/03/2019

 


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