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La dépression résistante chez les patients atteints d'hypothyroïdie subclinique comorbide avec des taux de TSH élevés ou normaux.


Introduction :

L'hypothyroïdie subclinique est caractérisée par un taux normal de thyroxine (T4) et un taux de TSH est au-dessus de 4,0-4,5 mIUI/mL.

Les pathologies thyroïdiennes et les troubles de l'humeur sont des pathologies fréquentes et peuvent survenir en même temps chez la même personne, et les psychiatres doivent optimiser le traitement des patients atteints de ces troubles comorbides.

Dans de nombreux cas, l’atteinte thyroïdienne est claire ou préexistante. Dans d'autres cas, le dysfonctionnement de la thyroïde n'est pas évident et n'est suggéré que par des anomalies marginales dans les biomarqueurs thyroïdiens ou la faible réponse aux antidépresseurs.

Certains patients ayant des résultats de tests thyroïdiens normaux puissent néanmoins présenter un dysfonctionnement subclinique de la thyroïde, ce qui est suffisant pour affecter le traitement de la dépression. Depuis lors, les psychiatres ont traité de nombreux patients, chez qui, en raison de certains signes de dysfonctionnement thyroïdien par la lévothyroxine (T4), soit la liothyronine pour potentialiser l’effet des antidépresseurs. Le plus souvent, ces patients présentaient des taux d'hormones thyroïdiennes (TSH) normaux ou élevée et une dépression persistante, avec une humeur triste et une fatigabilité.

 La question est de savoir quand traiter, s'il faut prescrire T4 ou T3 et comment surveiller le traitement ?

Troubles thyroïdiens et surveillance

L'hypothyroïdie étant souvent associée à des symptômes dépressifs, les causes les plus courantes de l'hypothyroïdie sont les troubles auto-immuns (thyroïdite de Hashimoto) et la production inadéquate d'hormones thyroïdiennes due à l'ablation chirurgicale des adénomes thyroïdiens. La dépression majeure et les maladies thyroïdiennes sont deux à trois fois plus fréquentes chez les femmes que chez les hommes, et il existe des preuves suggérant que la supplémentation hormonale peut être plus efficace chez les femmes. En psychiatrie, une cause courante d'hypothyroïdie est le traitement au lithium, et l'état hormonal de la thyroïde est régulièrement surveillé chez les patients recevant du lithium.

Il est important de noter que, bien qu'il existe des taux standard ou normaux, le dysfonctionnement de la thyroïde, comme de nombreux affections médicales, est une question de degré et de limite du dosage standard. Par exemple, la limite supérieure normale du TSH est souvent située à 4,5 U/mL, mais cela ne signifie pas nécessairement qu'un patient est physiquement normal à 4,4, mais anormal à 4,6.

La gestion de la maladie thyroïdienne manifeste est mieux prise en charge par des spécialistes. L'évaluation comporte de multiples mesures, y compris les taux sériques d'hormones thyroïdiennes, mais la surveillance porte essentiellement sur les taux sériques de TSH.

D’autre part, plusieurs études ont suggéré qu'il y a des bénéfices à court terme de la supplémentation thyroïdienne chez les patients présentant des symptômes de l'hypothyroïdie subclinique (définie comme un taux de T4 dans la plage normale, mais avec un taux de TSH supérieur à 4-4,5 pJU/mL), incluant souvent des plaintes aussi simples que la fatigue ou la dépression. De plus, le consensus actuel est que le traitement de l'hypothyroïdie subclinique améliore le profil lipidique et le risque à long terme d'accident vasculaire cérébral et de maladie cardiovasculaire.

 

État de la thyroïde et troubles de l’humeur

Les hormones thyroïdiennes affectent la plupart des aspects du développement et de la fonction des cellules, il n'est donc pas surprenant qu'il existe des relations documentées entre l'état thyroïdien et les troubles psychiatriques. Plus précisément, les troubles thyroïdiens peuvent augmenter le risque de troubles de l'humeur, et le taux de dépression est légèrement plus élevé chez les personnes atteintes d’hypothyroïdie.

Bien que la dépression ne soit pas fortement associée à des troubles thyroïdiens manifestes, elle est associée à des irrégularités complexes et subtiles de la fonction thyroïdienne, y compris des taux de TSH légèrement élevés, des taux de T4 légèrement élevés, une réponse de TSH émoussée à la TRH et une libération circadienne altérée de l'hormone thyroïdienne. Cependant, des anomalies similaires de la régulation de la thyroïde ont été observées dans de nombreuses maladies ainsi qu'en réponse au stress, et de nombreuses hormones et processus, et pas seulement la fonction thyroïdienne, montrent des anomalies circadiennes dans la dépression majeure. Ainsi, ces altérations thyroïdiennes peuvent être non spécifiques, sans lien de cause à effet ou crucial avec la pathophysiologie de la dépression.

Des anomalies du système immunitaire ont été observées dans les troubles thyroïdiens et dépressifs, mais bien que la cause la plus fréquente de troubles thyroïdiens soit un trouble auto-immun, la dysrégulation de la fonction immunitaire, et non l'auto-immunité, est plus clairement documentée dans la dépression.

Dans l'ensemble, les données probantes ne suggèrent pas que le dysfonctionnement de la thyroïde est à la base de la plupart des dépressions ou qu'un dysfonctionnement important de la thyroïde est présent chez les patients souffrant de dépression majeure.

Pae et ses collaborateurs ont signalé une dépression moins grave mais plus résistante au traitement chez les femmes péri-ménopausées avec euthyroïdie ayant des taux de TSH élevés ou normaux. Corruble et al ont observé une réponse antidépressive plus faible, en particulier aux inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine, chez les patients souffrant de dépression majeure et présentant des taux de TSH plus élevés, sans corrélation de la réponse aux taux sériques de T3 ou T4.

Toutes les études n'ont pas trouvé d'associations entre le niveau de TSH et la réponse aux antidépresseurs, mais étant donné le nombre relativement faible de patients disponibles pour évaluation dans n'importe quelle clinique, aucune de ces études n'a été assez importante pour être définitive.

Les mesures de la TSH varient selon le moment de la journée, d'un jour à l'autre et d'un laboratoire à l'autre, d'où l'importance d'obtenir des mesures répétées pour surveiller la supplémentation. La supplémentation en hormones thyroïdiennes qui est adéquate pour soulager la plupart des signes et symptômes de l'hypothyroïdie peut ne pas être adéquate pour le traitement des patients souffrant de dépression.

Une étude bien menée (avec 13 000 sujets inscrits) évaluant cette question a observé une corrélation entre des niveaux élevés de TSH et la dépression, même si les niveaux de TSH se situent à l'intérieur de l'intervalle habituel. Plus précisément, le taux de dépression était deux fois plus élevé chez les femmes ayant des taux de TSH supérieurs à 2,3 mIU/mL, ce qui suggère encore une fois que le taux optimal de TSH est bien en dessous de 4 mIU/mL.

Le titrage de l'hormone thyroïdienne à un niveau de TSH inférieur à 2,5 mIU/mL peut être crucial dans l'amélioration des symptômes.

Les patients diagnostiqués sans maladie thyroïdienne

Chez les patients atteints de dysfonctionnement thyroïdien qui reçoivent déjà des suppléments d'hormones thyroïdiennes, la tâche consiste à déterminer l'adéquation de ce traitement à l’évolution des symptômes. Le cas le plus difficile est celui des patients sans maladie thyroïdienne diagnostiquée mais avec des signes de dysfonctionnement thyroïdien léger. Pour le psychiatre traitant, un patient présentant une dépression non rémittente et un taux de TSH supérieur à 2,5 mIU/mL, la question se pose de savoir s'il faut ou non prescrire une hormone thyroïdienne, en particulier s'il n'y a pas d'antécédents de maladie thyroïdienne franche et si le patient n'est pas déjà traité avec des suppléments. La littérature sur l'hypothyroïdie subclinique traite en partie de ces cas, et il est prouvé qu'un niveau élevé de TSH dans la fourchette normale est spécifiquement associé à une réponse antidépressive plus faible.

L'optimisation du niveau de TSH et la prescription de suppléments d'hormones thyroïdiennes peuvent s'appliquer aussi bien dans le traitement de la dépression bipolaire qu’unipolaire. Des niveaux élevés et normaux de TSH peuvent être associés à une faible réponse chez les patients atteints d'un trouble bipolaire, et la supplémentation peut être bénéfique, tout comme dans le cas d'un trouble dépressif majeur.

Intervention clinique : Chois, dosage, et surveillance de la supplémentation en hormones thyroïdienne

Il existe une importante littérature remontant aux années 1980 sur l'utilisation de suppléments d'hormones thyroïdiennes dans la dépression, administrés seuls ou en complément d'une médication antidépressive, même lorsqu'il n'y a pas de preuve évidente de dysfonctionnement thyroïdien. Les résultats de ces études sont analysés en détail avec Lasser et Baldessarini et Jonklass et al. La plupart des études suggèrent que les suppléments d'hormones thyroïdiennes administrés comme traitement primaire de la dépression ou même comme augmentation du traitement antidépresseur standard chez les patients souffrant de dépression en l'absence de dysfonctionnement thyroïdien. Cependant, certaines études suggèrent qu'une supplémentation en T4 ou T3 peut avoir des effets comparables à ceux du lithium.

Malheureusement, ces études ont été trop peu nombreuses et trop petites pour être définitives.

Par comparaison, les études de supplémentation en hormones thyroïdiennes chez les patients présentant des anomalies thyroïdiennes documentées montrent des effets positifs constants. Des questions ont été soulevées quant à savoir si T3 ou T4 pourrait être préférable comme supplément thyroïdien chez les patients déprimés. Le plus souvent, les endocrinologues prescrivent la T4 (généralement sa version synthétique, lévothyroxine, parce que les suppléments préparés à partir de sources naturelles présentent une grande variabilité), et les études n'ont montré aucun avantage pour la T3 (également sa version synthétique, la liothyronine). Cependant, dans la littérature sur la dépression, il y a plus d'études sur T3. Le cerveau prend de préférence la T4, et Joffee et al a suggéré que la supplémentation en T3 peut diminuer la T4 sérique par inhibition de la rétroaction dans l'hypothalamus, diminuant ainsi la T3 cérébrale. Aucune étude de confirmation n'a été menée pour vérifier cette hypothèse. Notamment, une étude de Targum et al comparant T4 et T3 a montré des effets bénéfiques similaires avec l'un ou l'autre de ces suppléments.

Ainsi, à ce jour, peu d'études comparant T3 et T4 ont été menées, aucune d'entre elles n'est suffisamment puissante, et aucune preuve clinique ou physiologique convaincante n'est disponible pour favoriser T3 ou T4 en tant que traitement. T3 est absorbé plus rapidement, mais cela peut être un inconvénient, car ce supplément peut devoir être pris plus d'une fois par jour, et l'absorption rapide peut conduire à une hyperthyroïdie légère et transitoire après quelques doses. De plus, l'hormone thyroïdienne doit souvent être prise une demi-heure avant les repas pour éviter les fluctuations des niveaux sanguins, ce qui rend les doses multiples par jour difficiles à manipuler. Il n'y a pas de caractéristiques cliniques ou de marqueurs qui pourraient être utilisés pour choisir un supplément particulier d'hormones thyroïdiennes. Le T4, en tant que supplément le plus souvent prescrit en médecine interne, est un choix raisonnable. D'autre part, parce que la plupart des études sur la dépression de la supplémentation en hormones thyroïdiennes ont utilisé T3, il est également raisonnable de commencer par là. Si un patient reçoit déjà un T4 ou un T3, l'augmentation de la posologie de ce supplément est le choix le plus simple. Bien que certains cliniciens aient prescrit le T3 à des patients recevant déjà le T4, mais aucun essai définitif n'appuie cette approche.

Si un patient prenant une dose accrue de T4 ne présente aucune amélioration des symptômes dépressifs, l'ajout de T3 est raisonnable. De faibles doses, en commençant par 50-100 mg/jour pour la T4 (lévothyroxine) et 25-50 mg/jour pour la T3 (liothyronine), suffisent habituellement, mais il est important de surveiller les symptômes, les effets secondaires et les taux sériques de TSH.

Des taux élevés d'hormones thyroïdiennes ont été associés à une variété d'effets secondaires, y compris une augmentation du pouls, une diminution de l'appétit et du sommeil, une hyperactivité gastro-intestinale et de l'agitation. L'effet secondaire le plus inquiétant du traitement hormonal thyroïdien est la fibrillation auriculaire, mais cela est rare et n'est habituellement observé que si la TSH sérique est très faible, en dessous de 0,1 mUI/mL. Par conséquent, le niveau de TSH doit être inférieur à 2 mIU/mL, à moins que des effets secondaires, tels que l'agitation, apparaissent.

 Dans nos propres pratiques, à moins de voir la réponse à des doses plus faibles, nous essayons souvent d'obtenir une supplémentation en hormones thyroïdiennes suffisante pour porter la TSH à 1,0 mIU/mL ou juste en dessous, afin de donner à la supplémentation un essai adéquat. Les effets bénéfiques apparaissent souvent tôt, parfois dans la semaine, mais un essai adéquat nécessite 6 semaines, et les effets thérapeutiques complets peuvent prendre des mois.

Résumé et conclusions

Des niveaux adéquats d'hormones thyroïdiennes sont nécessaires pour la plupart des fonctions physiologiques, y compris les fonctions cérébrales normales et la réponse aux médicaments. Malheureusement, la littérature est peu abondante sur le sujet du traitement des patients qui ont à la fois des taux de TSH élevés et normaux, ce qui suggère un certain degré d'insuffisance thyroïdienne et un trouble dépressif majeur. La plupart des études portant sur l'utilisation de suppléments d'hormones thyroïdiennes chez les patients atteints de dysfonctionnement thyroïdien léger et de dépression ont été de petite taille, souvent appelées études "pilotes" et "préliminaires" par leurs auteurs. De telles études n'ont pas été suivies d'études définitives à grande échelle, et malgré l'importance clinique de définir une fonction thyroïdienne adéquate dans la dépression réfractaire, il est peu probable que des études définitives à grande échelle soient menées.

De même, les cas que nous avons cités ici ne sont pas la preuve du meilleur traitement, mais ils illustrent plutôt l'importance clinique d'optimiser le niveau de TSH d'une manière cohérente avec les preuves résumées dans la littérature. En fin de compte, il faut faire des choix lorsque le traitement standard n'est pas suffisamment efficace.

Certaines conclusions peuvent être tirées de la littérature et de l'expérience clinique. La maladie thyroïdienne manifeste ou l'hypothyroïdie subclinique n'est pas la cause de la plupart des dépressions, et la supplémentation en hormones thyroïdiennes n'est pas à elle seule un traitement efficace dans la plupart des cas de dépression. Cependant, des anomalies thyroïdiennes légères ou une supplémentation inadéquate en hormones thyroïdiennes ne sont pas rares chez les patients souffrant de dépression, et un taux cible de TSH inférieur à 4,5 mIU/mL, tel que recommandé dans la littérature, semblerait inadéquat pour la plupart des gens, en particulier ceux qui souffrent de dépression résistante au traitement. Dans la supplémentation de monitoring, les tests sanguins et les effets secondaires sont suivis, mais il est probable que le niveau de TSH devra être inférieur à 2,5 mIU/mL, ou même inférieur à 2 mIU/mL, pour que la plupart des patients obtiennent des résultats optimaux.

La littérature suggère fortement que les patients présentant des niveaux élevés de TSH ou une hypothyroïdie subclinique et des troubles cliniques, y compris la dépression, bénéficient d'une hormone thyroïdienne supplémentaire. Heureusement, la supplémentation thyroïdienne s'accompagne de peu d'effets secondaires et peut être ajustée facilement, de sorte que la recommandation d'une supplémentation accrue dans les cas de taux de TSH élevés et de faible réponse aux antidépresseurs est une intervention à faible risque.

Dr Taoufiq Tabril

Service  de psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 28/07/2018

 


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