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Injection de Brexanolone dans la dépression du post partum : Deux essais multicentriques, en double insu, randomisés, de phase 3 contrôlés par placebo


The lancet ; August 2018

 

INTRODUCTION
La dépression du post-partum est la complication la plus courante de l'accouchement et peut entraîner des souffrances considérables pour les mères, les enfants et les familles. On estime que la dépression post-partum affecte 10 à 20% des femmes qui accouchent dans le monde et se trouve dans les pays à faible revenu, à revenu intermédiaire et à revenu élevé. Environ 40 à 80% des cas de dépression post-partum sont considérés comme modérés à graves. La dépression du post-partum est associée à une morbidité substantielle, et des options de traitement pharmacologique améliorées sont nécessaires de toute urgence. Les auteurs ont  évalué l'injection de brexanolone (anciennement SAGE-547 injection), un modulateur allostérique positif des récepteurs de type γ-aminobutyrique-acide de type A (GABA A) pour le traitement de la dépression post-partum modérée à sévère.

 
METHODE
Les auteurs ont effectué deux essais de phase 3 en double aveugle, randomisés, contrôlés par placebo, dans 30 centres de recherche clinique et unités psychiatriques spécialisées aux États-Unis. Les femmes éligibles étaient âgées de 18 à 45 ans, 6 mois après l'accouchement ou moins au moment du dépistage, avec une dépression post-partum et un score de 17 points à l'échelle d'évaluation de la dépression (HAM-D) de Hamilton (≥26 pour l'étude 1; 20-25 pour l'étude 2). Les femmes souffrant d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse, une anémie, une allergie connue à l'allopregnanolone ou à la progestérone, ou des antécédents médicaux de schizophrénie, de trouble bipolaire ou de trouble schizoaffectif ont été exclues. Les patientes ont été assignés au hasard (1: 1: 1) pour recevoir une injection intraveineuse unique de brexanolone 90 µg / kg / h (BRX90), brexanolone 60 µg / kg / h (BRX60) ou un placebo correspondant pendant 60 h dans l'étude 1, ou (1: 1) BRX90 ou un placebo correspondant pendant 60 h dans l'étude 2.
 Les patientes, l'équipe de l'étude, le personnel du site et l'investigateur principal ont été masqués pour la délivrance du traitement. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la variation du score total HAM-D à 17 items à 60 heures par rapport aux valeurs initiales, évalué chez toutes les patientes ayant commencé une perfusion du médicament à l'étude ou du placebo, ayant une évaluation de base HAM-D valide et au moins une évaluation HAM-D après la référence. La population d'innocuité comprenait toutes les patientes randomisées ayant commencé la perfusion du médicament à l'étude ou du placebo. Les patientes ont été suivies jusqu'au jour 30. 
RESULTATS
Les participantes étaient inscrites entre le 1er août 2016 et le 19 octobre 2017 dans l'étude 1 et entre le 25 juillet 2016 et le 11 octobre 2017 dans l'étude 2. Les auteurs ont sélectionné 375 femmes simultanément dans les deux études, dont 138 ont été choisies au hasard pour recevoir soit BRX90 (n = 45), BRX60 (n = 47) ou un placebo (n = 46) dans l'étude 1, et 108 ont été choisies au hasard pour recevoir BRX90 (n = 54) ou un placebo (n = 54) dans l'étude 2. Dans l'étude 1, à 60 h, la réduction moyenne des moindres carrés (LS) du score total HAM-D par rapport à la ligne de base était de 19,5 points (SE 1 · 2) dans le groupe BRX60 et de 17 · 7 points (1 · 2) dans le groupe BRX90 contre 14 · 0 points (1 · 1) dans le groupe placebo (différence: -5 · 5 [IC à 95% –8 · 8 à –2], p = 0 · 0013 pour le BRX60 groupe: –3 · 7 [IC 95% –6,9 à –0,5], p = 0,0252 pour le groupe BRX90). Dans l'étude 2, à 60 h, la réduction moyenne du score total HAM-D par rapport aux valeurs initiales était de 14 · 6 points (SE 0 · 8) dans le groupe BRX90 contre 12 · 1 points (SE 0 · 8) pour le groupe placebo (différence –2,5 [IC95% –4,5 à –0,5], p = 0,0160). Dans l'étude 1, 19 patientes du groupe BRX60 et 22 patientes du groupe BRX90 ont présenté des effets indésirables, contre 22 patientes du groupe placebo. Dans l'étude 2, 25 patientes du groupe BRX90 ont présenté des effets indésirables par rapport à 24 patientes du groupe placebo. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents dans les groupes brexanolone étaient les céphalées (n = 7 groupe BRX60 et n = 6 groupe BRX90 vs n = 7 groupe placebo pour l'étude 1; n = 9 groupe BRX90 vs n = 6 groupe placebo pour l'étude 2). ), Vertiges (n = 6 groupe BRX60 et n = 6 groupe BRX90 vs n = 1 groupe placebo pour l'étude 1; n = 5 groupe BRX90 vs n = 4 groupe placebo pour l'étude 2), et somnolence (n = 7 groupe BRX60 et n = 2 groupe BRX90 vs n = 3 groupe placebo pour l'étude 1, n = 4 groupe BRX90 vs n = 2 groupe placebo pour l'étude 2). Dans l'étude 1, un patient du groupe BRX60 a présenté deux effets indésirables graves (idéation suicidaire et tentative de surdosage intentionnelle au cours du suivi). Dans l'étude 2, un patient du groupe BRX90 a présenté deux effets indésirables graves (altération de l’état de conscience et syncope), considérés comme liés au traitement.
 
DISCUSSION
Les femmes souffrant de dépression post-partum présentent un risque accru de morbidité et de mortalité, les options de traitement sont nécessaires de toute urgence. Les essais cliniques de phase 3, en double aveugle, randomisés, contrôlés contre placebo, portant sur l’injection de brexanolone chez les femmes présentant une dépression post-partum modérée à sévère HAM-D ≥ 20) confirment et étendent les résultats de cette étude et ont montré que l'injection de brexanolone réduisait les symptômes dépressifs par rapport au placebo. HAM-D est considéré comme l’évaluation de référence dans les essais cliniques sur la dépression majeure, y compris les essais de pharmacothérapie dans la dépression post-partum. Par conséquent, comme la dépression post-partum étant considérée comme un sous-type de dépression majeure dans le DSM-5 et la Classification internationale des maladies, le HAM-D était considéré comme le critère d'évaluation primaire le plus approprié. 
Dans les trois études, l'injection de brexanolone a été associée à un début d'action rapide (dans les 60 heures) et à des réponses durables qui ont été maintenues jusqu'à 30 jours après la perfusion. Parmi les patients ayant eu une réponse à 60 h, 94% n’ont pas rechuté au jour 30. Ainsi, les résultats de ces deux études de phase 3 pourraient modifier l’approche thérapeutique de la dépression post-partum. Après la perfusion de 60 h, les patientes des groupes BRX90 présentaient des réductions significativement plus importantes par rapport aux valeurs initiales des scores totaux moyens HAM-D que les patientes des groupes placebo, indépendamment de la stratification initiale du score total HAM-D.
 Dans l'étude 1, un effet similaire a été observé chez les patientes du groupe BRX60. Par conséquent, ces données indiquent que le soulagement substantiel des symptômes dépressifs du post-partum peut être fourni dans moins de 3 jours de traitement. La majorité des patientes des trois études n’ont pas reçu d’antidépresseurs au cours de l’étude, ce qui indique que l’injection de brexanolone est une thérapie primaire plutôt qu’adjuvante dans la dépression post-partum.
 Lorsque la réduction des symptômes dépressifs a été examinée selon l'utilisation des antidépresseurs, aucune différence n'a été observée. En outre, conformément aux analyses de la sous-échelle du HAM-D et des items individuels montrant une amélioration des symptômes de base de la dépression, l'injection de brexanolone avait des effets antidépresseurs.
 La large réponse antidépressive observée dans les items individuels de HAM-D montre également que l'effet de l'injection de brexanolone n'était pas uniquement dû à une amélioration du sommeil. L'effet du traitement a persisté pendant la durée de l'étude (jusqu'au jour 30) dans les groupes de traitement BRX90 et BRX60, évalués par les scores totaux HAM-D, la rémission HAM-D, la réponse HAM-D et la réponse CGI-I. Bien que les différences moyennes du score total HAM-D par rapport aux valeurs initiales ne soient pas statistiquement significatives à tous les moments après le traitement aigu de 60 heures et malgré la variabilité globale de la réponse de la dépression chez les patientes. Ce maintien de la réponse est cohérent avec les données de la phase 2.
 Le profil de tolérance de ces essais de phase 3 concorde avec l’effet GABAergique de l’injection de brexanolone. Conformément à la pharmacologie primaire de l’injection de brexanolone, modulateur allostérique positif au GABA, la somnolence, les étourdissements et la sédation sont survenus chez environ 30% des patients. L'incidence globale des effets indésirables dans les groupes médicamenteux et placebo était similaire. Les effets indésirables les plus fréquents dans les études 1 et 2 et dans toutes les études d'injection de brexanolone contrôlées par placebo étaient les maux de tête, les étourdissements et la somnolence. L'incidence des vertiges et de la somnolence était plus élevée dans les groupes d'injection de brexanolone par rapport aux groupes placebo, mais ces événements étaient généralement de gravité légère et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement. L'une des limites de ces données est que la population de patients participant à ces essais est représentative des patientes souffrant de dépression post-partum modérée à sévère aux États-Unis et que la possibilité de généraliser ces données à une population plus large reste à déterminer. Les participants à l'essai présentaient des symptômes modérés à sévères selon le HAM-D, mais peu d'entre eux se qualifieraient ou nécessiteraient des soins en milieu hospitalier. Toutes les patientes ont reçu une injection de brexanolone dans un environnement supervisé. La majorité des patientes ont été traitées dans des centres de recherche, certaines ayant été traitées dans d'autres contextes, tels que les unités de patients hospitalisés en psychiatrie. De plus, les résultats du HAM-D auraient pu être affectés par la fatigue des répondants en raison d’une administration fréquente. Bien que ces essais aient évalué les femmes pour une période de suivi de 30 jours, les effets du traitement par injection de brexanolone après cette période sont inconnus, ce qui constitue une limitation importante de ces essais. 
 
CONCLUSION

L'administration de l'injection de brexanolone pour la dépression post-partum a entraîné des réductions cliniquement significatives du score total HAM-D à 60 h par rapport au placebo, avec un début d'action rapide et une réponse thérapeutique durable pendant la période d'étude.

Le mécanisme d'action présumé de l'injection de brexanolone (modulation allostérique des récepteurs GABAA) est une nouvelle approche dans le développement d'un médicament thérapeutique pour la dépression du post-partum susceptible d'améliorer les options thérapeutiques pour les femmes atteintes de ce trouble.
 
 
                                                                                                        Dr Qassimi Ferdaouss
                                                                                                    Résidente en psychiatrie
                                                                                                     CHU HASSAN II FES
Le 28/09/2018

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