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Efficacité de l’œstradiol transdermique et Progestérone Micronisée dans la Prévention des symptômes dépressifs dans la transition de la ménopause : Un essai clinique randomisé


JAMA Psychiatry. 2018;75(2):149-157

Introduction:

La transition de la ménopause à la période postménopausique précoce est associée à un risque accru de 2 à 4 fois de symptômes dépressifs cliniquement significatifs.

Quelques études suggèrent que l'hormonothérapie peut gérer efficacement la dépression existante pendant cette période, mais aucune étude n'a examiné si l'hormonothérapie peut prévenir l'apparition des symptômes dépressifs en période de la périménopause et  post-ménopause précoce.

ObjECTIFS:

Examiner l'efficacité de l'œstradiol transdermique et de la progestérone micronisée intermittente (TE + IMP) dans la prévention de l'apparition des symptômes dépressifs chez les femmes qui sont initialement euthymiques en periménopause et chez les femmes en postménopause précoce.

Un objectif secondaire était d'identifier les caractéristiques de base prédisant les effets bénéfiques sur l'humeur de TE + IMP.

 METHODES:

C’est un essai randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo à l'Université de Caroline du Nord d'octobre 2010 à février 2016. Les participantes comprenaient des femmes euthymiques périménopausées et postménopausées précoces, âgées de 45 à 60 ans.

L’administration de l’œstradiol transdermique (0,1 mg / jour) ou placebo a eu lieu sous forme transdermique pendant 12 mois, la progestérone micronisée par voie orale (200 mg / jour pendant 12 jours) a également été administrée tous les 3 mois aux femmes recevant une TE active, et des pilules placebo identiques ont été administrées aux femmes recevant le placebo.

Les scores ont été évalués selon le Centre d'études épidémiologiques-échelle dépression (CES-D), au départ et aux mois 1, 2, 4, 6, 8, 10 et 12 après la randomisation. L'incidence des symptômes dépressifs cliniquement significatifs a été définie comme un Score CES-D au moins de 16.

RÉSULTATS:

Parmi les 172 participantes, 130 étaient blanches (76%) et 70 étaient afro-américainnes (19%), avec un revenu moyen par an de 50 000 $ à 79 999 $.

L'âge moyen était de 51 ans et 43 ont développé des symptômes dépressifs cliniquement significatifs.

Les femmes affectées au placebo étaient plus susceptibles que celles affectées à TE + IMP de marquer au moins 16 sur le CES-D au moins une fois pendant la phase d'intervention (32,3% vs 17,3%, odds ratio [OR], 2,5; IC 95%, 1,1-5,7, P = 0,03) et avaient un score CES-D moyen plus élevé sur la période d'intervention (P = 0,03).

Le stade reproductif de base a modéré l'effet du traitement (β, -1,97, SEM, 0,80, P pour l'interaction = 0,03) de sorte que les avantages de TE + IMP vs placebo étaient évidents chez les femmes dans la transition précoce de la ménopause (β, -4,2 ; SEM, 1,2; P <0,001) mais pas la transition de la ménopause tardive (β, -0,9; SEM, 0,3; P = 0,23) ou chez les femmes ménopausées (β, -0,3; SEM, 1,1; P = .92) .

Les événements stressants survenus au cours des 6 mois précédant l'inscription ont également modéré l'effet du traitement sur le score CES-D moyen, de sorte que les bénéfices de TE + IMP augmentaient avec un plus grand nombre d'événements (β, 1,22, SEM, 0,40).

Les taux d'estradiol de référence, les symptômes vasomoteurs de base, les antécédents de dépression et les antécédents d'abus n'ont pas modéré les effets du traitement.

DISCUSSION :

Cette étude est la première qui étudie longitudinalement les bénéfices prophylactiques de TE + IMP chez les femmes initialement euthymiques au cours de la transition de la ménopause et de la période postménopausique précoce.

 

Au cours de l'intervention de 12 mois, les taux de symptômes dépressifs cliniquement significatifs (score CES-D ≥ 16) étaient de 17% dans le groupe TE + IMP et 32% dans le groupe placebo, ce qui suggère que TE + IMP empêche efficacement le développement de symptômes dépressifs cliniquement significatifs dans cette population.

 

Il est important de noter que plus de femmes recevant TE + IMP que celles sous placebo ont eu des saignements vaginaux abondants (37% vs 13%) ou prolongés (15% vs 1%), ce qui peut être un facteur important lorsqu'on considère TE + IMP comme une option de traitement.

Néanmoins, malgré les premières préoccupations selon lesquelles l'hormonothérapie augmente le risque de cancer du sein et d'événements cardiovasculaires, suscitée par les premières constatations du Women's Health Initiative, la recherche a démontré que l'hormonothérapie, en particulier TE + IMP, est sans danger pour les femmes ménopausées et postménopausées précoces lorsqu'elles sont administrées à la dose la plus faible pendant le plus court laps de temps pour traiter les symptômes de la ménopause.

les résultats de cette étude, en combinaison avec les quelques petits essais trouvant un traitement par œstradiol être un traitement efficace pour la dépression périménopausique suggèrent que l'hormonothérapie peut également être indiquée pour la prévention et / ou le traitement des symptômes dépressifs apparaissant lors de la transition précoce de la ménopause, que les symptômes de la ménopause soient présents ou non

À notre connaissance, cette étude est également la première à évaluer les prédicteurs de base des avantages prophylactiques de TE + IMP.

Les résultats suggèrent que TE + IMP peut être particulièrement bénéfique pour les femmes dans la transition précoce de la ménopause et chez les femmes rapportant des événements de vie plus stressants.

Les symptômes vasomoteurs de base, antécédents de dépression majeure, et des antécédents de violence physique ou sexuelle n'étaient pas associés à un effet bénéfique de TE + IMP, suggérant que les femmes pourraient bénéficier de TE + IMP indépendamment de ces caractéristiques de base.

Étant donné qu'un antécédent de dépression est un facteur de risque important pour le développement de symptômes dépressifs péri-ménopausiques,  il est un peu surprenant qu'il n'ait pas été trouvé qu’il modére les effets de TE + IMP. Cependant, ceci est cohérent avec les résultats d'une petite étude pilote observant que ni les symptômes vasomoteurs ni les antécédents de dépression n'ont modéré les effets bénéfiques de TE sur la dépression périménopausique.

Bien que les raisons pour lesquelles les antécédents de dépression n'a pas prédit un effet bénéfique de TE + IMP sont inconnues, ce résultat négatif est probablement dû en partie à l'efficacité de TE + IMP chez les femmes sans antécédents de dépression, et que les femmes ayant des antécédents de dépression sont sensibles aux symptômes dépressifs de la périménopause par des mécanismes par des mécanismes neurobiologiques ou psychosociaux, qui ne sont pas affectés par TE + IMP.

En raison de multiples changements simultanés déclenchés par l'âge, la transition de la ménopause est caractérisée par une fluctuation accrue de l’oestradiol due à des pics d'œstradiol plus élevés et à des creux d'œstradiol inférieurs au cycle menstruel moyen. En revanche, la période postménopausique tardive, lorsque le risque de dépression diminue, est caractérisée par des taux d'œstradiol faibles mais stables, et de ce fait, vient la notion de l’equilibre du milieu hormonal changeant de la transition ménopausique contribuant au risque accru de dépression périménopausique.

L’augmentation des concentrations minimales d’œstradiol, TE + IMP peut minimiser l'ampleur du sevrage à l'œstradiol lors de la transition vers la ménopause. La TE peut également minimiser les cas d'œstradiol extrême

L'observation selon laquelle un nombre d'événements stressants modère l'effet du traitement est cohérente avec le rapport de 2015 de la même équipe de recherche suggérant que les femmes en périménopause ayant une plus grande variabilité d'œstradiol sont plus sensibles émotionnellement au stress psychosocial et plus sujettes aux symptômes dépressifs dans le contexte d'événements de vie stressants. Une revue conceptuelle de 2015 a proposé un mécanisme neurobiologique par lequel la variabilité périménopausique de l'œstradiol pourrait déclencher une sensibilité accrue au stress impliquant des influences gabaergiques sur l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien, entraînant une susceptibilité accrue à l'humeur dépressive dans le contexte des facteurs de stress psychosociaux.

Une réduction de la variabilité de l'œstradiol (via l'augmentation des concentrations résiduelles ou la prévention de l'ovulation) pourrait être un mécanisme contribuant aux bénéfices prophylactiques de TE + IMP chez les femmes ayant un plus grand nombre d'événements stressants, bien que cette étude n'ait pas été conçue pour examiner les effets de TE + IMP sur la variabilité de l'œstradiol.

CONCLUSIONS:

12 mois de TE + IMP ont été plus efficaces que le placebo pour prévenir les symptômes dépressifs cliniquement significatifs chez les femmes ménopausées et chez les femmes postménopausées précoces.

Dr Ghizlane Lamghari

Service de psychiatrie

CHU Hassan II Fès

Le 27/02/2018

 


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